Inflammatorische Signalwege in Subtypen von intestinalen Tumoren

• Antragsteller: Professor Dr. Felix Meissner; Professor Dr. Dieter Saur
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515991405

Inflammatorische Signalwege spielen eine bedeutende Rolle bei der Darmkrebsentstehung, -progression und Resistenz gegenüber Therapien. Die molekularen und zellulären Mechanismen, die der Interaktion zwischen Krebszellen und dem Immunsystem zugrunde liegen, wurden bisher allerdings nicht systematisch untersucht. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass verschiedene genetische Tumorevolutionswege und molekulare Eigenschaften des Primärtumors das inflammatorische Tumormikromilieu (TME) von Darmkrebssubtypen maßgeblich beeinflussen. Darüber hinaus haben wir zelltypspezifische, massenspektrometrische (MS) Proteomikansätze entwickelt, die eine manipulierte Methionyl-tRNA-Synthetase (MetRS*) nutzt, um die interzelluläre Kommunikation in Geweben und im Blutkreislauf in vivo unvoreingenommen auf Proteinebene zu untersuchen. Wir werden nun unsere komplementäre Expertise nutzen, um zwei Ziele zu erreichen: 1) Die systemweite Charakterisierung des Cross-Talks zwischen Krebs- und Immunzellen in Geweben und im Blutkreislauf, und 2) die Funktionalisierung von Tumor-Wirt-Interaktionen durch systematische genetische Pertubationen. Hierzu werden wir 1) zelltypspezifische MetRS*-basierte Proteomanalysen mit 2) Einzelzell-Transkriptionsprofilen und 3) der Immunfluoreszenzbildgebung kombinieren, um Kommunikationsnetzwerke des Tumors mit den Zellen des Mikromilieus zu entschlüsseln. Dies wird die erste unvoreingenommene protein-zentrierte und systemweite Charakterisierung des Cross-Talk zwischen Krebs- und Immunzellen in Geweben und im Blutkreislauf in vivo ermöglichen und die parakrine Signalübertragung zwischen Krebszellen, Immunzellen und Fibroblasten entschlüsseln. Dies wird es uns ermöglichen einen Zellkommunikationsatlas zu erstellen, der die Komplexität der Erkrankung widerspiegelt. Anschließend werden wir den Cross-Talk zwischen Krebszellen und dem Tumormikromilieu durch genetische loss- und gain-of-function Studien in vivo funktionalisieren. Dadurch wollen wir die Immunsuppression dieser Tumoren blockieren und eine robuste Anti-Tumor-Immunantwort aktivieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen