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Projekt
Klonale Evolution von somatischem Mosaizismus während der Progression von akuten zu chronischen Nierenerkrankungen
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Ashley Sanders; Professor Dr. Kai Schmidt-Ott
Fachliche Zuordnung
Nephrologie
Zellbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400728090
Eine akute Nierenschädigung wird häufig bei schwerkranken Menschen beobachtet und führt zu einem stark erhöhten Risiko einer fortschreitenden chronischen Nierenerkrankung oder zum Tod. Die akute Nierenschädigung ist auf komplexe pathophysiologische Prozesse zurückzuführen, zu denen Entzündung, Ischämie, Hypoxie und/oder Toxin Exposition gehören. Eine akute Nierenschädigung führt zu einem weit verbreiteten Zelltod der Zellen des Nierentubulus. Die überlebenden Zellen vermehren sich dann klonal und reparieren den verletzten Nierentubulus. Die wiederholten Zyklen von zellulärem Stress, Verletzung, Proliferation und Erholung können Nierenzellen für krankheitsfördernde somatische Mutationen prädisponieren. Somatische Mutationen in Nierenzellen können genetisch unterschiedliche Zellpopulationen (d. h. Subklone) erzeugen, die zu einem gewebsspezifischen “somatischen Mosaizismus" führen. Wenn diese Mutationen wichtige epigenetische und transkriptionelle Programme stören, können sie zu pathogenen Subklonen mit unterschiedlichen Krankheitsphänotypen und -mechanismen führen. Diese Hypothese wird durch Hinweise auf eine erhöhte genomische Instabilität bei Nierenerkrankungen und durch die Neigung von Patienten mit akuten Nierenschäden oder chronischen Nierenerkrankungen zur Entwicklung von Nierentumoren gestützt. Die Rolle des erworbenen somatischen Mosaiks im Nierengewebe und seine möglichen pathophysiologischen Auswirkungen sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. Hier schlagen wir vor, die Einzelzell- und Strang-spezifische DNA-Sequenzierung (Strand-seq) mit dem Assay für Transposase-zugängliches Chromatin (ATAC) und der Einzelkern-RNA-Sequenzierung aus Nierenzellen und -geweben zu kombinieren, um die Entwicklung und die Folgen des somatischen Mosaizismus auf Einzelzell Ebene zu untersuchen. Wir werden die Arten und die Häufigkeit erworbener somatischer Strukturvarianten wie Deletionen, Insertionen, Inversionen und anderen genomischen Umlagerungen identifizieren und sie mit Veränderungen der genomweiten Nukleosomenbelegung, der Chromatinzugänglichkeit und der Genexpression in Nierenzellen korrelieren. Wir werden experimentelle Bedingungen (in vivo Ischämie-Reperfusionsschäden in Mäusenieren und in vitro simulierte Hypoxie von Nierenzellen) und klinische Proben von Nierenzellen, die im Urin von Patient:innen mit akuten oder chronischen Nierenerkrankungen ausgeschieden werden, vergleichen. Die mutmaßlichen Auswirkungen somatischer Strukturvarianten auf die Proliferation von Nierenzellen, den Zelltod und die Genexpression werden durch experimentelle Modellierung der Varianten-assoziierten molekularen Störungen in Nierenzellen validiert. Die Studie hat das Potenzial, neue molekulare Bezüge zwischen erworbenen somatischen genomischen Veränderungen in Nierenzellen und krankheitsfördernder Dysregulation der Genexpressionskontrolle aufzudecken.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
