Die Rolle des Hippo Signalweges in der Magentumorigenese

• Antragstellerin: Dr. Therese Seidlitz
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516146188

Das Magenkarzinom ist der fünfthäufigste vorkommende maligne Tumor und dritthäufigste Todesursache weltweit. Aufgrund von fehlenden klinischen Symptomen erfolgt eine Diagnose erst in späten Tumorstadien, was zu einer großen Anzahl an Patienten mit nicht-heilbarem Krankheitsbild führt. Molekularbiologisch wurde das Magenkarzinom anhand von vorhandenen Mutationen und veränderten Signalwegen charakterisiert. Es konnten als Hauptreiber Alterationen im WNT, EGFR, TGFβ, NOTCH und NFκB Signalweg herausgearbeitet werden. Hinzu gekommen ist der Hippo Signalweg, dem eine wichtige Rolle in der Tumorigenese zugesprochen wird. Die Rolle des Hippo Signalweges ist jedoch noch unzulänglich erforscht. Mutationen des Signalweges treten in 25% aller Magenkarzinome in Kombinationen mit Alterationen des EGFR, WNT und TGFβ Signalweges auf. Mit Hilfe des Projektes sollen zwei Fragestellungen beantwortet werden: (1) Welche Rolle hat der Hippo Signalweg in der Magentumorigenese? Wir wollen unter Verwendung einer induzierbaren, Magen-spezifischen Mauslinie die Rolle des Hippo Signalweges analysieren. Hierbei soll der Hippo Signalweg inaktiviert und zusätzlich der WNT bzw. TGFβ Signalweg inaktiviert oder der EGFR Signalweg aktiviert werden. Die Modelle ermöglichen die Untersuchung des Magenepithels über den zeitlichen Verlauf hinsichtlich hervorgerufener maligner Veränderungen und deren Progression. Ziel dieses Projektteils ist es, ein detailliertes Verständnis der molekularen Vorgänge in den entstehenden Tumoren durch histologische Untersuchungen und Sequenzierungsanalysen zu erzielen. Des Weiteren sollen an Hand von aus dem Mausmodell gewonnenen Tumor Organoiden therapeutische Interventionen mittels Hippo Signalweg spezifischen Inhibitoren allein oder in Kombination mit Chemotherapeutika ausgetestet werden. (2) Stellt der Signalweg ein potentielles Behandlungstarget hinsichtlich einer personalisierten Krebstherapie dar? Hier sollen therapeutische Ansätze für Hippo Signalweg alterierte Magenkarzinome entwickelt werden. Mit Hilfe der gezielten Mutagenese von Normalgewebs-Organoiden können Zielgene in einem genetisch stabilen Hintergrund manipuliert werden. In diesem Projektteil soll der Hippo Signalweg in normalen humanen Magenorganoiden inaktiviert und weiterhin zusätzliche Mutationen im WNT, EGFR oder TGFβ Signalweg eingebracht werden. Die generierten Organoidlinien sollen dann molekulargenetisch analysiert werden und die in Teil 1 gefundenen therapeutische Ansätze an diesen Linien überprüft werden. Die identifizierten medikamentösen Strategien sollen dann an Patienten-abgeleiteten Magenkarzinom-Organoiden mit alteriertem Hippo Signalwegs untersucht werden. Dieser Antrag wird dazu beitragen den funktionellen Einfluss des Hippo Signalweges in der Magentumorigenese herauszufinden. Des Weiteren wird mit Hilfe des Projektes herausgearbeitet werden, ob der Hippo Signalweg zukünftig als potentielles Behandlungstarget für Magenkarzinompatienten fungieren könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen