Molekulare Mechanismen der intestinalen α-Synuclein Aggregation in der Parkinson-Erkrankung

• Antragstellerinnen: Privatdozentin Dr. Rocío López Posadas, Ph.D.; Professorin Dr. Friederike Zunke
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505539112

Bei der Parkinson-Erkrankung kommt es zur Aggregation des Proteins α-Synuclein in Nervenzellen, welches mit der Degeneration dieser neuronalen Zellen im Mittelhirn einhergeht und Auslöser für die Bewegungsstörungen der Patienten ist. Zusätzlich kommt es bei der Erkrankung zu gastrointestinalen Dysfunktionen, welche schon Jahre vor den motorischen Symptomen auftreten können und als früher/prodromaler Krankheitsindikator betrachtet werden. Interessanterweise konnten pathologische Formen des α-Synucleins auch im Enterischen Nervensystem (ENS) von Parkinsonpatienten detektiert werden. Obwohl die molekularen Krankheitsmechanismen bisher unklar sind, zeigen Studien zur Darm-Hirn-Achse, dass Aggregate des α-Synucleins aus dem ENS in der Lage sind, in das Zentrale Nervensystem (ZNS) zu gelangen und dort neurodegenerative Prozesse zu fördern. Deshalb ist es wichtig die Parkinson-Krankheit mit einer interdisziplinären und translationalen Herangehensweise zu untersuchen. Auf diesem Wege ist es unser Ziel die zellulären Auslöser und Mediatoren für die intestinale α-Synuclein Aggregation zu identifizieren, so wie die Auswirkung dieser Proteinaggregation auf mukosale Entzündungsreaktionen und auf die Homöostase von intestinalen Epithelzellen zu analysieren. Da auch Enteroendokrine Zellen des intestinalen Epitheliums in der Lage sind α-Synuclein zu exprimieren, werden wir in diesem Projekt ein besonderes Augenmerk auf diese Zellpopulation im Hinblick auf intestinale α-Synuclein Aggregation legen. Dabei interessieren wir uns auch für die Auswirkungen der Proteinaggregate auf die Funktion und Homöostase dieser sekretorischen Epithelzellen. Außerdem werden wir uns mit der Charakterisierung und Rolle von extrazellulären Vesikeln, welche als Transporter von fehlgefaltetem α-Synuclein fungieren können, in der bidirektionalen Darm-Hirn-Kommunikation beschäftigen. Da Mechanismen der intestinalen α-Synuclein Aggregation die prodromale Krankheitsphase sowie den Krankheitsverlauf beim Parkinson-Syndrom erklären könnten, ist es unser Ziel diese besser zu verstehen -auch im Hinblick auf die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Strategien. Die Langzeit-Vision dieses Projektes ist die Identifizierung von Checkpoints der epithelialen Dysfunktion, welche als früher diagnostischer Marker bei neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt werden können.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5024: Immun-Checkpoints der Kommunikation zwischen Darm und Gehirn bei entzündlichen und neurodegenerativen Erkrankungen (GB.com)