Einfluss von Calcium und Adenin-Nukleotid-Signalen auf die Funktionalität von NK-Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Marcus Altfeld; Dr. Bjoern-Philipp Diercks
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516286863

Menschliche natürliche Killerzellen (NK-Zellen) spielen eine zentrale Rolle bei der angeborenen Immunabwehr. In einem Entwicklungsprozess, der als NK-Zell-Lizensierung bezeichnet wird, entwickeln NK-Zellen ihre Toleranz gegenüber der eigenen Person und erlangen ihre funktionelle Fähigkeit, auf veränderte eigene oder fremde Zellen zu reagieren. Die molekularen Mechanismen und Wege der NK-Zell-Lizensierung sind jedoch noch nicht gut verstanden. In unseren veröffentlichten und vorläufigen Daten zeigen wir bereits, dass lizensierte NK-Zellen eine verstärkte funktionelle und metabolische Aktivität aufweisen sowie signifikant erhöhte Ca2+-Signale zeigen. Darüber hinaus zeigten nicht-lizensierte NK-Zellen eine höhere Expression der ATP-gesteuerten Kationenkanäle P2X4 und P2X7 sowie der Ektonukleotidase CD39. Die Rolle der intrazellulären Adenin-Nukleotide, wie NAADP und cAMP, wurde in primär lizensierten gegenüber nicht-lizensierten NK-Zellen noch nicht hinreichend untersucht. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass Nicotinsäureadenindinukleotidphosphat (NAADP) nicht nur für die kurzfristige Effektorfunktion, sondern auch für die nachgeschaltete Zytokinexpression in NK-Zellen wichtig ist und dass ein Anstieg der Konzentration des 3’,5’-cyclischen AMPs (cAMP) die NK-Zytotoxizität fast vollständig blockiert. In diesem Projekt wollen wir nun das Zusammenspiel von Ca2+ und Adenin-Nukleotid-Signalen bei der Lizensierung und Funktion menschlicher NK-Zellen entschlüsseln. Durch das Verständnis der molekularen Mechanismen und Wege, die der NK-Zell Lizensierung zugrunde liegen, könnten neue Ziele für immuntherapeutische Interventionen identifiziert werden, die darauf abzielen, die NK-Zellen gegen Tumore und Virusinfektionen zu nutzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen