Mechanismen der Nierenschädigung bei hoher Phosphatzufuhr

• Antragstellerin: Dr. Beatrice Richter
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516331703

Phosphat ist ein natürlich vorkommendes Element mit wichtigen Aufgaben für die normale Zellfunktion in unserem Körper. Durch den gesteigerten Verzehr von verarbeiteten Lebensmitteln kommt es zu einer erhöhten Aufnahme von anorganischen Phosphaten. Nicht nur Patienten mit Nierenschädigung haben dadurch ein erhöhtes Gesundheitsrisiko, sondern möglicherweise auch die Allgemeinbevölkerung. Durch Abnahme der Nierenfunktion im Verlauf einer chronischen Nierenerkrankung steigen die Serumphosphatspiegel an. Epidemiologische Studien sehen einen klaren Zusammenhang zwischen einer phosphatreichen Ernährung bzw. hohen Phosphatwerten im Blut und der kardiovaskulären und Gesamtmortalität. Weiterhin wird eine zu hohe Phosphataufnahme mit einem erhöhten Risiko für Typ-2 Diabetes, schlechter Knochengesundheit und vorzeitiger Alterung in Verbindung gebracht. Dabei sind die zugrundeliegenden Pathomechanismen unbekannt. Neue Daten unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass eine Hochphosphatdiät in gesunden Mäusen die Phosphatausscheidung erhöht und zu einer Schädigung der proximalen Nierentubuli mit einer vermehrten Ansammlung von Immunzellen und Entstehung von Gewebsfibrose führt. Nach sechs Monaten auf Hochphosphatdiät haben die Mäuse eine eingeschränkte Nierenfunktion. Es wird vermutet, dass die hohe Phosphatlast mit inflammatorischen Prozessen in der Niere und erhöhten Entzündungsparametern einhergeht. STAT3 (signal transducers and activators of transcription 3) ist ein Transkriptionsfaktor, der nach Aktivierung in den Zellkern gelangt und dort die Expression von Zielgenen verändert. Eines dieser Zielgene ist MCP-1 (macrophage attractant protein 1), welches die lokale Rekrutierung von Makrophagen begünstigt. Die Hypothese dieser Studie ist, dass die durch Phosphat ausgelöste Makrophagenansammlung und Fibrose in der Niere über STAT3 vermittelt wird. Dazu soll getestet werden, ob durch die Depletion von Makrophagen die Progression der Nierenschädigung bei Hochphosphatlast reduziert werden kann. Im STAT3-Knockoutmodell mit anschließender Phosphatgabe wollen wir untersuchen, ob die tubuläre Schädigung, Nierenfibrose und Makrophagenansammlung unterdrückt werden können. Weiterhin wollen wir testen, ob der Schädigungsverlauf in der Niere in früheren Stadien gestoppt oder rückgängig gemacht werden kann, wenn die Hochphosphatlast normalisiert wird. Die molekularen Mechanismen sollen mittels Zellkulturversuchen in humanen Epithelzellen des proximalen Tubulus und Ko-Kultur mit Makrophagen genauer identifiziert werden. Sollte sich unsere Hypothese bewahrheiten, dann könnte dies die Grundlage für eine mögliche Prävention und therapeutische Intervention eröffnen um Phosphat-bedingte Nierenerkrankungen zu behandeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen