Biochemische Grundlagen der erworbenen Zytostatika-Resistenz von Tumorzellen als Grundlage für gezielte biochemische oder pharmakologische Modulationen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Udo Joachim Vanhoefer
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 1999 bis 2002
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5462995

Das Projekt zielt auf die Identifikation biochemischer Resistenzmechanismen bei Tumorzellen und die Etablierung resistenzüberwindender Modulationsverfahren. Durch geeignete Selektionsverfahren wurde ein Panel definierter Resistenzmodelle entwickelt und größtenteils biochemisch charakterisiert: Multidrug-Resistance-Protein (MRP)-vermittelte Resistenz; Topoisomerase I-vermittelte Resistenz; 5-Fluorouracil-Resistenz (Bolus- und protrahierte Applikation); Resistenz gegen Folat-analoge Thymidylatsynthetase (TS)-Inhibitoren. Es sollen nun gezielte Modulationsstrategien entwickelt und in vitro sowie an Chemotherapie-resistenten Tumor-Xenografts in vivo hinsichtlich ihrer klinischen Einsetzbarkeit überprüft werden. Folgende Modulationsmöglichkeiten werden untersucht: MRP-vermittelte Resistenz: Pyridin- und Dihydropyridin-Analoga; Oxazaphosphorin-induzierte Gluthation-Depletion; MRP-Antisense-Ologonukleotide. Topoisomerase I-vermittelte Resistenz: Einsatz nicht der Camptothecin-Grundstruktur zugehöriger Topoisomerase I-interaktiver Substanzen bzw. von kombinierten Topoisomerase I und II-interaktiven Substanzen. 5-FU-Resistenz: Kombination mit Dehydropyrimidin-Dehydrogenase-Inhibitoren; Kombination von 5-FU bzw. Folat-analogen TS-Inhibitoren mit Oxaliplatin oder Irinotecan (CPT-11).

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 236: Tumorselektive Therapie und Therapieresistenz: Grundlagen und Klinik
• Beteiligte Person: Privatdozent Dr. Andreas Harstrick