Biochemische Grundlagen der erworbenen Zytostatika-Resistenz von Tumorzellen als Grundlage für gezielte biochemische oder pharmakologische Modulationen

• Applicant: Privatdozent Dr. Udo Joachim Vanhoefer
• Subject Area: Nuclear Medicine, Radiotherapy, Radiobiology
• Term: from 1999 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5462995

Das Projekt zielt auf die Identifikation biochemischer Resistenzmechanismen bei Tumorzellen und die Etablierung resistenzüberwindender Modulationsverfahren. Durch geeignete Selektionsverfahren wurde ein Panel definierter Resistenzmodelle entwickelt und größtenteils biochemisch charakterisiert: Multidrug-Resistance-Protein (MRP)-vermittelte Resistenz; Topoisomerase I-vermittelte Resistenz; 5-Fluorouracil-Resistenz (Bolus- und protrahierte Applikation); Resistenz gegen Folat-analoge Thymidylatsynthetase (TS)-Inhibitoren. Es sollen nun gezielte Modulationsstrategien entwickelt und in vitro sowie an Chemotherapie-resistenten Tumor-Xenografts in vivo hinsichtlich ihrer klinischen Einsetzbarkeit überprüft werden. Folgende Modulationsmöglichkeiten werden untersucht: MRP-vermittelte Resistenz: Pyridin- und Dihydropyridin-Analoga; Oxazaphosphorin-induzierte Gluthation-Depletion; MRP-Antisense-Ologonukleotide. Topoisomerase I-vermittelte Resistenz: Einsatz nicht der Camptothecin-Grundstruktur zugehöriger Topoisomerase I-interaktiver Substanzen bzw. von kombinierten Topoisomerase I und II-interaktiven Substanzen. 5-FU-Resistenz: Kombination mit Dehydropyrimidin-Dehydrogenase-Inhibitoren; Kombination von 5-FU bzw. Folat-analogen TS-Inhibitoren mit Oxaliplatin oder Irinotecan (CPT-11).

• DFG Programme: Research Units
• Subproject of: FOR 236: Tumorselektive Therapie und Therapieresistenz: Grundlagen und Klinik
• Participating Person: Privatdozent Dr. Andreas Harstrick