Der Einfluss endogener Retoroviren auf alkohol-assoziierte Lebererkrankungen

• Antragstellerin: Dr. Henriette Kreimeyer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516418925

Die alkoholbedingte Lebererkrankung (ALD) ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität in westlichen Ländern. Chronischer Alkoholkonsum kann zu Veränderungen in der Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms, zur Reduktion der Artenvielfalt und vermehrten Durchtritt bakterieller Produkte in den systemischen Kreislauf führen. Durch fäkale Mikrobiotatransplantation können alkoholassoziierte Lebererkrankungen übertragen werden. Das Mikrobiom besteht aus Bakterien, Pilzen, Viren und Bakteriophagen. Die derzeitigen Ansätze auf dem Gebiet der alkoholbedingten Krankheiten konzentrieren sich meist auf die Interaktion zwischen Wirt und Bakterien und in seltenen Fällen auf Wirt und Pilze. Der Teil der Darmmikrobiota, der Viren und Bakteriophagen enthält, wird als Virom bezeichnet.Bei alkoholbedingten Lebererkrankungen zeigte die metagenomische Sequenzierung von Viren und virusähnlichen Partikeln, dass Stuhlproben von Patienten mit ALD dreimal mehr Viren von Säugetieren enthielten als Proben von gesunden Kontrollpersonen (inklusive Retroviren aus der Familie der Retroviridae). Dies scheint ausschließlich bei Patienten mit ALD der Fall zu sein, da dies in Stuhlproben von Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) nicht nachgewiesen werden konnte.Retroviren haben sich im Laufe der Evolution in die humane DNA integriert und sind als endogene retrovirale Elemente (ERVs) Teil des menschlichen Genoms geworden. Durch evolutionäre Mutationen und epigenetisches „silencing“ durch DNA-Methylierung sind sie nicht in der Lage infektiöse, virale Erreger zu produzieren. ERVs können als regulatorische RNA im gesunden Zustand zur Zellhomöostase und zur Immunantwort des Wirts beitragen. Eine verstärkte Expression von ERVs wird im Zusammenhang mit bestimmten Umweltstressoren beobachtet, und zuletzt wurde ein Zusammenhang zwischen ERVs und wichtigen Entzündungskrankheiten sowie Krebs nachgewiesen. Unter bestimmten Umständen, z.B. bei Stress oder der Anwendung von DNA-Methyltransferase-Inhibitoren, können ERVs induziert werden und es wird doppelsträngige RNA (dsRNA) transkribiert. Vorläufige Daten aus dem Labor von Prof. Schnabl zeigen, dass Ethanol zu Chromatinumbau und ERV-Transkription im Darm von Mäusen und in Organoiden führt.In dieser Studie soll der Einfluss von endogenen retroviralen Elementen auf die alkoholassoziierte Lebererkrankung analysiert werden. Menschliche ERVs werden in Darmbiopsien von Patienten mit Alkoholkonsumstörung, leichter und fortschreitender alkoholbedingter Lebererkrankung charakterisiert. Die Ethanol-vermittelte Chromatin-Umstrukturierung und die Induktion der ERV-Transkription werden in Organoiden untersucht. Keimfreie Mäuse werden mit retroviruspositivem und -negativem Stuhl von Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung kolonisiert und mit Modellen zu Alkohol-assoziierten Lebererkrankungen analysiert. Eine pharmakologische Intervention mit antiretroviralen Medikamenten wird an gnotobiotischen Mäusen untersucht.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Bernd Schnabl