Beitrag von Fibroblasten-MMP14 zu allergischen Reaktionen bei Kontaktdermatitis

• Antragstellerin: Paola Zigrino, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516569227

Der lokale Abbau von Bindegewebe durch Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) ist für die Erhaltung der Homöostase der Haut während der Gewebereparatur und des Umbaus von wesentlicher Bedeutung. Während MMPs in normaler Haut nur in geringen Mengen produziert werden, wird ihre Expression als Reaktion auf verschiedene Stimuli aus der Umgebung, einschließlich Zytokinen, Wachstumsfaktoren und durch die Interaktion von Zellen mit extrazellulären Matrixproteinen, sehr stark angeregt. MMPs sind zinkabhängige Endopeptidasen mit allgemeinen Funktionsdomänen, Aktivierungsmechanismen und der Fähigkeit, die extrazelluläre Matrix (ECM) zu modellieren. Die strukturellen und funktionellen Eigenschaften der ECM können eine Vielzahl von Prozessen beeinflussen, darunter die Morphogenese und Entzündungsreaktionen, wie die Migration von Immunzellen in entzündetem Gewebe, ihre Aktivierung, Proliferation und Polarisierung. Unter den verschiedenen Zellen, die die Haut besiedeln, produzieren die im Gewebe ansässigen Fibroblasten viele entzündungsfördernde und entzündungshemmende Faktoren, ECM-Moleküle und MMPs, die zu physiologischen und pathologischen Hautzuständen beitragen. Die In-vivo-Deletion von MMP-14 in Fibroblasten zeigte die primäre Rolle dieser Kollagenase bei der Aufrechterhaltung der Hauthomöostase. Weitere Untersuchungen mit diesem Mausmodell, charakterisiert durch eine spezifische Deletion von MMP-14 in Fibroblasten, zeigten, dass diese Proteasequelle die Entzündung in Mausmodellen der Immunität in kontextspezifische Weise beeinflusst. In Fibroblasten verändert das Fehlen von MMP-14 die allergische Kontaktdermatitis (ACD), nicht aber die irritative Dermatitis, was auf eine spezifische Rolle bei verschiedenen Entzündungsreaktionen der Haut schließen lässt. Bei ACD wirkt sich die Deletion von MMP-14 in Fibroblasten explizit auf CD8-, nicht aber auf CD4-Zellen aus, führt zu einer verstärkten Expression verschiedener Wachstumsfaktoren und Zytokine und kann eine Proliferation von Keratinozyten verursachen. Wie MMP-14 in Fibroblasten die ACD reguliert, ist unbekannt und soll in diesem Projekt untersucht werden. Auf der Grundlage unserer bisherigen Erkenntnisse werden wir (1) die ACD-Reaktion charakterisieren und (2) die zellinternen und -externen Wirkmechanismen von MMP-14 während dieser Reaktionen definieren. Unsere Ergebnisse werden neue Erkenntnisse über die MMP-14 der Fibroblasten in der Pathogenese des allergischen Kontaktekzems und die Interaktion zwischen dem Stroma und dem Immunsystem liefern. Auf translationaler Ebene könnte dies die Entwicklung neuer spezifischer Strategien zur Vorbeugung und Behandlung der ACD und verwandter Erkrankungen ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Mario Fabri