Die Rolle aromatischer Metabolite bei der Virulenz und metabolischen Adaptation von Acinetobacter baumannii an den humanen Wirt

• Antragstellerin: Professorin Dr. Beate Averhoff
• Fachliche Zuordnung: Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516760439

Das opportunistisch pathogene Bakterium Acinetobacter baumannii ist aufgrund seiner zunehmenden Antibiotikaresistenzen zu einer weltweiten Bedrohung in Einrichtungen des Gesundheitswesens geworden. Immer noch sind viele Facetten seiner Mechanismen sich an den humanen Wirt zu adaptieren und mit ihm zu interagieren, unbekannt. Obwohl die Nutzung unterschiedlicher aromatischer Verbindungen ein herausragendes Merkmal der Gattung Acinetobacter ist und viele Aromatenabbauwege in Acinetobacter ssp. entdeckt und analysiert wurden, ist über die Fähigkeit zur Nutzung aromatischer Substrate von A. baumannii, die daran beteiligten Abbauwege und die Rolle dieser Abbauwege bei der Pathogenese und Persistenz wenig bekannt. Wir werden diese Lücke durch Analysen des Tryptophan-, Kynurenin- und Kynurenatabbaus in A. baumannii AYE schließen. Diese Verbindungen sind in vielfältige physiologische und pathophysiologische Mechanismen in Pflanzen, Tieren und Menschen involviert und werden sowohl vom humanen Wirt aber auch von pathogenen Bakterien metabolisiert. Der Abbau dieser Verbindungen führt zu Intermediaten, die die Physiologie des Wirtes, des Bakteriums und die Beziehung zwischen Wirt und Bakterium beeinflussen, wie z.B. die Modulierung der Immunantwort des Wirtes und die Interferenz des pathogenen Bakteriums mit der Immunantwort des Wirtes. Kürzlich konnten wir zeigen, dass A. baumannii AYE und ATCC19606 diese Aromaten als Kohlenstoff- und Energiequellen nutzen kann, allerdings ist über die Aromatenabbauwege nur sehr wenig (Tryptophan, Kynurenin) bis nahezu gar nichts (Kynurenate) bekannt. Die Regulation dieser Abbauwege in A. baumannii ist ebenfalls unbekannt, ebenso wie die Rolle dieser Abbauwege bei der Infektion und Persistenz. Unser Ziel ist es, die Abbauwege für Tryptophan, Kynurenin und Kynurenate und die Regulation dieser Abbauwege durch molekulare und genetische Analysen aufzuklären. Der Kynurenatabbauweg ist dabei von besonderem Interesse, da Kynurenatabbauwege in Bakterien bisher unbekannt sind. Die Gene, die beim Kynurenatabbau eine Rolle spielen sollen durch Genexpressionsanalysen gefolgt von Mutantenstudien identifiziert werden. Die Deletion von Genen der Abbauwege für diese drei Aromaten wird nicht nur zur Aufklärung der Abbauwege führen, sondern auch die Rolle dieser Abbauwege bei der Infektion und Persistenz klären. Diese Fragestellungen werden durch Mutantenstudien in Galleria mellonella und Lungenepithelzellen sowie Serumresistenzanalysen und Analysen der Antibiotikaresistenzen und Resistenz gegenüber unterschiedlichen Umweltstressen geklärt. Mit unseren Studien, die sich auf eine für A. baumannii bisher unterschätze Klasse an Substraten konzentrieren, verlassen wir die bisherigen traditionellen Routen zur Analyse von Virulenzfakoren in A. baumannii, und wir werden Einblicke in neue Funktionen gewinnen, die bei der Infektion und Persistenz von A. baumannii eine Rolle spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen