Die funktionelle Rolle des extrazellulären Matrixproteins Tenascin-C und des interagierenden Matrisoms in der retinalen Ischämie/Hypoxie

• Antragstellerin: Dr. Jacqueline Reinhard-Recht
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516906893

Zahlreiche Erkrankungen der Retina, die zu schweren Sehbehinderungen und irreversibler Erblindung führen können, gehen mit Durchblutungsstörungen, der sogenannten Ischämie/Hypoxie (I/H), einher. Oxidativer Stress, die Aktivierung von Gliazellen, Glutamat-Exzitotoxizität, Inflammation und Apoptose scheinen die wichtigsten Pathomechanismen der I/H-assoziierten Neurodegeneration zu sein. Obwohl Fortschritte gemacht wurden, um die Pathomechanismen der retinalen I/H besser zu verstehen, sind die zugrunde liegenden Signalmechanismen weitgehend unbekannt und neue neuroprotektive Therapieansätze fehlen. In den letzten Jahren häuften sich entscheidende Hinweise darauf, dass neurodegenerative Prozesse mit einer Remodellierung von extrazellulären Matrix (EZM)-Molekülen einhergehen. Dabei erzeugen Moleküle der EZM eine komplexe Narbenumgebung, die einen hemmenden Einfluss auf die neuronale Regeneration zu haben scheint. Unsere Vorarbeiten konnten zeigen, dass die retinale Ischämie zu Veränderungen der EZM in der Retina und dem Sehnerv führt. Zudem konnten wir erste Hinweise auf einen schädlichen Einfluss des EZM-Glykoproteins Tenascin-C (Tnc) auf die retinale Neurodegeneration liefern. Die funktionelle Rolle von Tnc und des interagierenden Matrisoms in der retinalen I/H ist jedoch noch wenig verstanden. Ziel unseres Projektes ist es, die progressive Neurodegeneration und die zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen von Tnc im Ischämie/Reperfusions- und Hypoxiemodell zu charakterisieren. Basierend auf unseren vorherigen Erkenntnissen werden wir untersuchen, welchen Einfluss der Verlust von Tnc und des Matrisoms auf die Schädigung der Retina und des optischen Nerven nach I/H hat. Wir stellen die Hypothese (1) auf, dass der Verlust von Tnc und des Matrisoms zu einer Neuroprotektion bestimmter Netzhautzelltypen führt. Ein Fokus soll sowohl auf synaptische und also auch gliale Veränderungen nach I/H und EZM-Verlust liegen. In diesem Zusammenhang wollen wir untersuchen, ob der Verlust von Tnc und des Matrisoms in Tnc, Tenascin-R und quadruple knock-out Mauslinien zu funktionellen Veränderungen in der Netzhaut nach I/H führt. Desweiteren stellen wird die Hypothese (2) auf, dass die Narbenumgebung nach Schädigung umstrukturiert wird. Daher wollen wir uns auf die transkriptionale/translationale Regulation von Tnc und auf die Remodellierung des EZM-Sekretoms konzentrieren. Darüber hinaus stellen wir die Hypothese (3) auf, dass es nach I/H und EZM-Verlust zu einer veränderten Signalisierung kommt. Molekularbiologische, proteinbiochemische, in vivo und multi-omic Analysen werden Veränderungen im zellulären und synaptischen Kompartiment aufdecken, die Signalwege nach EZM-Verlust entschlüsseln und potenzielle Biomarker identifizieren. Unsere Ergebnisse werden einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der molekularen Pathomechanismen der retinalen I/H leisten, um zukünftig verbesserte und zielgerichtete Therapien entwickeln zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen