Molekulare Analyse der Regulation der gewebe- und tumorspezifischen Experimente der menschlichen Typ I5`-Deiodase - Ein Beitrag zum Verständnis der systemischen und lokalen Schilddrüsenhormonwirkung in Gesundheit und Krankheit

• Applicant: Professor Dr. Josef Köhrle
• Subject Area: Medicine
• Term: from 1999 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5171100

Das Selenoenzym Typ 1 5'-Deiodase (5'DI) aktiviert das Prohormon Thyroxin (T4) zum biologisch aktiven T3 in Leber, Niere, Schilddrüse und Hypophyse. Physiologische Faktoren und Pharmaka modulieren die Expression dieses Schlüsselenzyms der Schilddrüsenhormonwirkung. Die essentielle T3-Bildung ist in Tumoren und bei der Akut-Phase-Reaktion stark reduziert. Wir klonierten und bestimmten die Organisation des humanen 5'DI-Gens und charakterisierten 3 kb des Promotors. Wir fanden eine komplexe Stimulation durch Schilddrüsenhormone und Retinoide, die über zwei bifunktionelle TRE/RARE Elemente gewebespezifisch vermittelt wird. Im beantragten Projekt wird die Tumor- und Akut-Phaseassoziierte erniedrigte 5'DI-Expression molekular charakterisiert. In Zellinien und später in Tumoren wird der mögliche Einfluß des Methylierungsstatus des h5'DI Gens und seiner CpGreichen Promotorregionen im Kontext eines Alu-Elements analysiert, in dem das polymorphe TRE/RARE2-Element lokalisiert ist. Die Regulation der hepatischen Expression und der Einfluß des GH-IGF-Systems darauf wird geprüft. Vermutlich wird durch proinflammatorische Zytokine und Glukokortikoide und transkriptionelle Effekte die hepatische Expression im Sinne der AkutPhase-Response gehemmt. Dies wird im Modell humaner Zellinien analysiert. Die Etablierung stabil transfizierter humaner Zelllinien ist geplant, um die h5'DI regulierbar überzuexprimieren oder auszuschalten und die davon abhängige lokale T3-Regulation untersuchen zu können.

• DFG Programme: Research Grants