Charakterisierung des organtypischen T-Zell-Rezeptor Repertoires und der spezifischen Epitope von CD8+ T-Zellen bei Graft-versus-Host Erkrankung

• Antragstellerin: Dr. Maren Schmiester
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517286481

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) stellt eine potenziell kurative Therapie für lebensbedrohliche hämatologische Erkrankungen dar. Eine wichtige, mit relevanter Mortalität einhergehende Nebenwirkung ist jedoch die Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD), bei der T-Zellen des Knochenmarkspenders Antigene, die von gesunden Wirtszellen exprimiert werden, als fremd erkennen und gewebezerstörende Immunreaktionen auslösen. Ein genaueres pathogenetisches Verständnis der GvHD ist notwendig, um Strategien zur Verbesserung der klinischen Behandlungsergebnisse zu entwickeln. Alloreaktive T-Zellen sind hauptverantwortlich für die akute GvHD: Bei spezifischer Interaktion ihres individuellen T-Zell-Rezeptors (TCR) mit einem Antigen und mit dem präsentierenden Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) lösen sie zellvermittelte Immunantworten aus. Neben Wirtsantigenen ist bekannt, dass auch das Darmmikrobiom die Entwicklung von Alloreaktivität nach HSCT beeinflusst und zur Sterblichkeit beitragen kann. Neue Sequenzierungstechnologien haben zum besseren Verständnis der Zusammensetzung des TCR-Repertoires nach HSCT beigetragen. Eine umfassende Charakterisierung der Bindungspartner von T-Zell-Rezeptoren war technisch bisher nicht möglich, sodass die Landschaft der Epitope von alloreaktiven T-Zellen unbekannt ist. Das Gastlabor hat vor kurzem eine zellbasierte TCR-Antigen-Screening-Plattform entwickelt, die mithilfe von cDNA-Bibliotheken im Hochdurchsatzverfahren die Identifizierung spezifischer Epitope von einzelnen TCRs ermöglicht. Das übergreifende Ziel dieses Projekts ist es, das aktuelle Verständnis der GvHD-Pathogenese durch die Charakterisierung des organtypischen TCR-Repertoires und der spezifischen Epitope von CD8+ T-Zellen nach HSCT bei Mäusen zu verbessern. Zudem werden die Auswirkungen von Dysbiose auf das intestinale TCR-Repertoire und dessen Antigenspezifitäten im GvHD-Kontext untersucht. Unter Verwendung eines etablierten Mausmodells mit und ohne modifiziertem Mikrobiom, Einzelzell-TCR-Sequenzierung aus lymphoiden und parenchymatösen Organen, histologischen Untersuchungen und Mikrobiomanalysen wird das organtypische TCR-Repertoire nach HSCT umfassend untersucht und dem Einfluss von Darmbakterien auf dessen Zusammensetzung nachgegangen. Mithilfe des neuartigen Ansatzes zum Screening von spezifischen TCR-Antigenen werden anschließend systematisch Wirts- und mikrobielle Antigene ermittelt, die die Immunantwort von CD8+ T-Zellen im Rahmen von GvHD steuern. Die Ergebnisse werden zum besseren Verständnis der allogenen Immunreaktionen beitragen und erstmalig eine umfassende Beschreibung spezifischer Epitope liefern, die CD8+-vermittelte Alloreaktivität beeinflussen. Diese Erkenntnisse können wiederum Grundlagen zur Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze bei GvHD bilden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Robert Jenq