Charakterisierung des molekularen Internalisierungsmechanismus von Herpes simplex Virus in Keratinozyten und Fibroblasten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Dagmar Knebel-Mörsdorf
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 51729173

Herpes simplex Virus 1 (HSV-1) ist ein ubiquitäres humanes Pathogen, das über die Epithelien der Haut, Schleimhaut oder Hornhaut in seinen Wirt eindringt. Wie Viren in das Gewebe eindringen und die schützende Barriere der Epithelien überwinden können, um ihre Rezeptoren zu erreichen und die Infektion zu beginnen, ist allerdings noch offen. Da epidermale Keratinozyten die primäre Eintrittspforte für HSV-1 darstellen, ist das Ziel des Antrags, die Signaltransduktionswege und Rezeptoren zu verstehen, die den Eintritt von HSV-1 in die Epidermis ermöglichen. Weiterhin soll untersucht werden, welche zellulären Mechanismen der viralen Internalisierung zugrunde liegen. Während der letzten Antragsperiode konnten wir zeigen, dass Nektin-1 der wichtigste aber nicht alleinige Rezeptor für HSV-1 in muriner Epidermis und dermalen Fibroblasten ist. Dabei fanden wir heraus, dass herpesvirus entry mediator (HVEM) als alternativer Rezeptor fungierte, der allerdings eine untergeordnete Rolle in der Epidermis spielte und eine geringere Effizienz als Nektin-1 in dermalen Fibroblasten aufwies. Wir konnten weiterhin zeigen, dass die Aufnahme von HSV-1 die zelluläre GTPase Dynamin und Cholesterol der Wirtszelle benötigt. Elektronenmikroskopische Untersuchungen weisen darauf hin, dass Viren sowohl über Fusion ihrer Hülle mit der Plasmamembran als auch über endozytotische Vesikel aufgenommen werden können. Im vorliegenden Antrag planen wir die Mechanismen zu charakterisieren, die dem Dynamin-abhängigen viralen Eintritt zugrunde liegen, und die funktionelle Bedeutung der endozytotischen Aufnahme zu verstehen. Weiterhin möchten wir die Signalwege identifizieren, die es den Viren erlauben ihre Rezeptoren zu erreichen. Zusammenfassend sollen unsere Studien die Mechanismen aufdecken, die HSV 1 nutzt, um in seine natürlichen Zielzellen einzudringen, so dass wir besser verstehen, wie Viren in Gewebe in vivo eindringen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen