Die Rolle des ER-Overload Response bei der Pathogenese der ER-Storage Diseases
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Manche Erbrankheiten, die durch Veränderungen in Genen hervorgerufen werden, führen zur Bildung veränderter Eiweiße (Proteine). Wenn diese Eiweiße normalerweise an der Oberfläche einer Zelle ihre Funktion ausüben, müssen sie durch spezielle Strukturen in der Zelle an die Zelloberfläche gebracht werden. Während dieses Transports werden die Eiweiße gefaltet, um ihre aktive Form zu erhalten. Eine krankheitserregende Veränderung in einem Eiweiß kann dazu führen, dass die Faltung in der Zelle verlangsamt wird. Das Eiweiß reichert sich in der Zelle an und überlastet die Struktur, die für den Transport verantwortlich ist. Da diese Struktur das „Endoplasmatische Retikulum" genannt wird, haben wir den Prozess der Überlastung den „Endoplasmatischen Retikulum Overload" (EOR) genannt. Wir konnten zeigen, dass ein EOR zur Aktivierung eines zellulären Proteins führt, „Nuclear Factor-kappa B" (NF-KB) genannt, welches in der Immunantwort eine zentrale Rolle spielt. Liegt nun ein EOR vor, wird NF-KB aktiviert, und führt zur Ausschüttung vieler weiterer Proteine, die eine Entzündungsreaktion hervorrufen. Ziel der hier durchgeführten Arbeiten, war es, zu untersuchen, welche Rolle der EOR und die NF-KB Aktivierung bei einer der häufigsten menschlichen Erbkrankheit, der zystischen Fibröse (CF) spielt. Bei der CF ist ein Oberflächenprotein, das CFTR, verändert, so dass es nicht korrekt gefaltet wird. Das CFTR reichert sich im ER an, und, so konnten wir zeigen, aktiviert NF-KB. Patienten mit CF leiden an chronischen Atemwegsinfekten, da ihr Lungensekret zäh und dickflüssig ist. Daher können in der Atemluft eingeatmete Bakterien nicht effektiv ausgestoßen werden und führen zu häufigen, manchmal tödlich verlaufenden Infekten. Auch chronische und akute Infekte könnten zu einer NF-KB Aktivierung führen. Ziel unserer Arbeiten war es, zu untersuchen, ob schon das mißgefaltete CFTR Protein alleine, ohne bakterielle Infektion, ausreicht, um eine NF-KB Aktivierung hervorzurufen. In diesem Fall würden die Patienten, auch bereits vor dem Auftreten der ersten bakteriellen Infektion, eine chronische Entzündung in der Lunge aufweisen. Wir konnten sowohl an Patienten-Biopsien als auch in Mausmodellen der Krankheit zeigen, dass dies der Fall ist. Da ein chronischer Entzündungsprozess zu unumkehrbaren Gewebeumbauten (Fibrosierung) führen kann, legen unsere Ergebnisse nahe, dass eine entzündungshemmende Therapie für CF-Patienten auch dann vorteilhaft sein könnte, wenn keine akute bakterielle Infektion vorliegt. Die Zulassung eines entzündungshemmenden, NF-KB hemmenden Wirkstoffes (N-acetyl-cystein, Mucomyst) als Inhalationsspray für CF-Patienten macht es möglich, diese Hypothese in einer klinischen Studie zu untersuchen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (1995) A novel signal transduction pathway between the endoplasmic reticulum and the nucleus is mediated by transcription factor NF-KB. EMBO J. 14:2580-2588
Pahl HL and Baeuerle PA
- (1995) Expression of influenza virus hemagglutinin activates transcription factor NF-KB. J. Viral. 69:1480-1484
Pahl HL and Baeuerle PA
- (1996) Activation of NF-kB by ER stress requires both Ca2+ and reactive oxygen intermediates as messengers. FEBS Lett. 392: 129-136
Pahl HL, Baeuerle PA
- (1996) Activation of Transcription Factor NF-KB by the Adenovirus E3/19K Protein Requires its ER Retention. J. Cell. Biol., 132:511-522
Pahl HL, Sester M, Burgert, H-G and Baeuerle PA
- (1996) The Immunosuppressive Fungal Metabolite Gliotoxin Specifically Inhibits Transcription Factor NF-KB. J. Exp. Med., 183:1829-1840
Pahl HL, Krauß, B, Schulze-Osthoff K, Decker T, Traenckner EB-M, Myers C, Parks T, Warring P, Czernilofsky AP and Baeuerle PA
- (1997) Endoplasmic Reticuium-lnduced Signal Transduction and Gene Expression. Trends Cell Biol., 7: 50-55
Pahl HL, Baeuerle PA
- (1997) The ER Overload Response: Activation of NF-KB. Trends in Biochem. Sci., 22: 63-67
Pahl HL, Baeuerle PA
- (1999) Activators and Target Genes of NF-xB. Oncogene Reviews, 18: 6853-6866
Pahl HL
- (1999) Signal transduction from the endoplasmic reticulum to the cell nucleus. Physiol. Rev., 79:683-701
Pahl HL
- (2000) Assaying NF-kappaB and AP-1 DMA-binding and transcriptional activity. Methods Mol. Biol., 99: 205-215
Müller J, Pahl HL
- (2002) DF508-CFTR causes constitutive NF-KB activation through an ER-Overload Response in Cystic Fibrosis lungs. Biol. Chem., 383:271- 282
Knorre A, Wagner M, Schaefer HE, Colledge WH, Pahl HL
