Charcot Marie Tooth 4A - GDAP1-vermittelte redox-abhängige Interaktion von Mitochondrien mit dem Zytoskelett

• Antragsteller: Professor Dr. Axel Methner
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Humangenetik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517361457

Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit 4A ist eine autosomal-rezessive Polyneuropathie, die durch eine Mutation des mitochondrialen Proteins GDAP1 (Gangliosid-induzierte Differenzierungs-assoziiertes Protein 1) verursacht wird. Bis heute gibt es keine spezifische Therapie zur Behandlung dieser verheerenden Krankheit. Wir haben kürzlich gezeigt, dass von Patienten stammende Motoneuronen mit GDAP1-Mutationen mehr tubuläre Mitochondrien, reduzierte mitochondriale Ca2+-Spiegel und einen gehemmten Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex (PDC) aufweisen. Die PDC-Dysfunktion führt zu einem veränderten Zellstoffwechsel, der durch Glutaminabhängigkeit und eine erhöhte Abhängigkeit von der β-Oxidation von Fettsäuren zur Bereitstellung von Acetyl-CoA für den Tricarbonsäurezyklus gekennzeichnet ist. Wir konnten zeigen, dass Cofilin-1 (CFL1), ein Aktin-polymerisierendes Protein, und andere Proteine des Aktin-Zytoskeletts mit GDAP1 interagieren. Eine gestörte GDAP1-CFL1-Interaktion führt zu einer reduzierten Präsenz von filamentösem Aktin in der Nähe von Mitochondrien, wodurch der wichtigste mitochondriale Fissionsfaktor DRP1 keinen Zugang zu Mitochondrien hat. Somit kann diese neue Funktion von GDAP1 die fehlerhafte mitochondriale Fission und die eher tubuläre mitochondriale Form erklären, die in verschiedenen GDAP1-Funktionsverlustmodellen beobachtet wurde. Es ist jedoch weiterhin unklar, ob dies auch die metabolischen Veränderungen verursacht. Da GDAP1 eine mutmaßliche Glutathiontransferase ist, nehmen wir an, dass GDAP1 bei der Interaktion mit Proteinen des Zytoskeletts die Aktindynamik über posttranslationale Modifikation von Zytoskelettproteinen reguliert. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese haben wir mutmaßliche Zielproteine durch Redox-Proteomik identifiziert; etwa ein Viertel davon überlappen mit dem Interaktom. In diesem Projekt werden wir uns auf eine Untergruppe dieser potenziellen Interaktoren konzentrieren und untersuchen, ob GDAP1 ihren Redoxzustand und ihre Funktion reguliert und ob dies die reduzierten mitochondrialen Ca2+-Spiegel und die Hemmung der PDC vermittelt. Unser Ziel ist es auch, pharmakologische Verbindungen und Diäten zu identifizieren, die die durch den GDAP1-Funktionsverlust ausgelöste metabolische Dysfunktion rückgängig machen können. Wir wollen dies in Patientenmotoneuronen und in einem kürzlich etablierten Fliegenmodell untersuchen. Zusammenfassend zielt dieses Projekt darauf ab, die Pathophysiologie einer menschlichen Krankheit weiter zu charakterisieren und potenzielle Wirkstoffziele für ihre Behandlung zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen