Entwicklung einer Behandlung zur Linderung von Symptomen des FOXP1-Syndroms

• Antragsteller: Dr. Henning Fröhlich, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517366075

Ziel meiner Studie ist die detaillierte Untersuchung einer Behandlung von Symptomen des FOXP1-Syndroms anhand eines spezifischen Mausmodells, um diese auf den Menschen übertragbar zu machen. Der Erkrankung liegt eine Haploinsuffizienz des FOXP1 Gens zugrunde und zeichnet sich durch Autismusspektrumstörung, geistige Behinderung und Sprachentwicklungsstörung aus. Darüber hinaus weisen viele dieser Patienten neuropsychiatrische Auffälligkeiten auf. Eine Kausaltherapie ist nicht bekannt und die bei Autismus zugelassenen Neuroleptika sowie Medikamente zur Linderung von Angststörungen, Hyperaktivität oder Zwangsstörungen weisen nicht nur starke Nebenwirkungen auf, es gibt auch kaum Belege für deren Nutzen. Mithilfe von Foxp1+/- Mäusen konnten wir nachweisen, dass eine reduzierte Foxp1 Expression zu erniedrigter Expression der striatalen Phosphodiesterase 10a (Pde10a) führt. Das Hemmen dieses Enzyms mithilfe spezifischer Antagonisten hat sich bereits bei Tiermodellen für Schizophrenie und der Huntington- und Parkinsonkrankheit als sinnvoll erwiesen. Es handelt sich dabei um Erkrankungen der Basalganglien, bei denen ebenfalls eine verringerte PDE10a-Expression nachgewiesen wurde. Da Verhaltensanomalien bei Foxp1+/- Mäusen bereits in den ersten postnatalen Tagen festgestellt werden, wurde getestet, inwieweit die tägliche Verabreichung eines Pde10a-Antagonisten ab Geburt die Symptomatik der Tiere verbessert. Tatsächlich wiesen behandelte Tiere im Gegensatz zu unbehandelten eine normale Anzahl an Ultraschallrufen auf und zeigten kein erhöhtes Angstverhalten und keine Hyperaktivität. Daher gehe ich davon aus, dass sich dieser Antagonist auch bei FOXP1-Syndrom positiv auf die Verhaltensveränderungen und motorischen Störungen auswirkt. Allerdings wird das FOXP1-Syndrom in der Regel nicht direkt nach der Geburt diagnostiziert. Deshalb soll untersucht werden, ob auch Behandlungen zu späteren Entwicklungsstadien die bestehenden Defizite lindern. In diesem Zusammenhang soll auch in vivo getestet werden, wie sich verschiedene Behandlungszeiträume auf die Aktivität der striatalen Projektionsneuronen des direkten und des indirekten Wegs auswirken. Des Weiteren interessiert mich, welchen Einfluss der Antagonist auf das Transkriptom dieser zwei Neuronenpopulationen und der Mikroglia in drei verschiedenen Subregionen des Striatums hat und ob sich die gestörte Mitochondrienfunktion der Foxp1+/- Tiere nach Behandlung verbessert. Zudem soll eine dreidimensionale Rekonstruktion der Morphologie von Mikroglia und Astrozyten im Striatum Aufschluss darüber geben, ob der Antagonist den Aktivierungszustand dieser Zellen und damit eine mögliche Neuroinflammation im Foxp1+/- Gehirn positiv beeinflusst. Damit stellt meine Studie den ersten Schritt zum Erreichen einer spezifischen Behandlung des FOXP1-Syndroms dar, die möglicherweise bessere Ergebnisse erzielt als die derzeit eingesetzten Medikamente.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen