Die Rolle des Liganden-Rezeptor-Systems Angiopoietin/Tie in der Pathogenese der diabetischen Retinopathie

• Antragsteller: Professor Dr. Hans-Peter Hammes
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 1999 bis 2006
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5174470

Die Rekrutierung von periendothelialen Zellen (Perizyten und glatte Muskelzellen) ist einer der letzten Schritte zur Stabilisierung von Blutgefäßen. Umgekehrt stellt der Perizytenverlust die Initialläsion der diabetischen Mikroangiopathie, namentlich der Retinopathie, dar. Zwei an der Rekrutierung von Perizyten beteiligte Rezeptor-Liganden Systeme sind das Angiopoietin-Tie und das PDGF-B-/ß-Rezeptor System. Während die Bindung von Angiopoietin-1 (Ang-1) an Tie-2 dessen Autophosphorylierung und die Rekrutierung von Perizyten induziert, hebt Ang-2 kompetitiv die Ang-1 Wirkung auf und vermittelt eine erhöhte Bereitschaft zur Beantwortung von Wachstumsfaktorsignalen. PDGF-B induziert ebenfalls die Rekrutierung von PDGF-ß-Rezeptor-tragenden Perizyten; ausbleibende PDGF-B Wirkung bei PDGF-B "knockout" Mäusen führt zur Hochregulation von Tie-1, einem weiteren Mitglied der Familie von endothelspezifischen Rezeptor-Tyrosin-Kinasen und zu Mikroaneurysmen in Hirnkamillaren. Perizytenverlust und Mikroaneurysmen sind die charakteristischen Veränderungen der diabetischen Retinopathie im Initialstadtium. Folgende Fragestellungen sollen in Modellen der diabetischen Retinopathie untersucht werden: 1. Regulation von Ang-1 und -2/Tie-2 vor bzw. nach Beginn des Perizytenverlustes im Modell der experimentellen diabetischen Retinopathie der Ratte (Modell der Frühphase der diabetischen Retinopathie).
2. Zeitliche und räumliche Regulation von Ang-1+-2/Tie-2 im Modell der Frühgeborenen-Retinopathie der Maus (Angiogenese-Modell).
3. Morphologische und funktionelle Charakterisierung der Retinopathie nach chemischer Diabetesinduktion in einem Mausmodell mit defekter Perizytenrekrutierung (heterozygote PDGF-B-Gendeletion).
4. Retinales Angiogenesepotential von PDGF-B +/-Mäusen im Angiogenesemodell.
Aus diesen Untersuchungen werden neue Erkenntnisse zu den pathogenetischen Zusammenhängen der diabetischen Mikroangiopathie und mögliche neue Theraphieansätze erwartet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen