Induktion und Prävention der zellulären Stressantwort durch das murine Cytomegalievirus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das durchgeführte Projekt hat neue Erkenntnisse über die Wechselwirkung des murinen Zytomegalievirus MCMV mit verschiedenen Signalwegen der antiviralen Wirtsantwort und der zellulären Stressantwort erbracht. Die MCMV-Infektion kann in der Zelle entweder über spezifische Strukturen wie die dsRNA erkannt werden, oder durch die Interferenz mit zellulären Stoffwechselwegen, wie der Proteinprozessierung im endoplasmatischen Retikulum (ER). MCMV besitzt für die Regulation zellulärer Funktionen spezifische Werkzeuge, die hier näher charakterisiert oder neu identifiziert werden konnten. Zum einen haben wir die Wirkungsweise des Funktionspaares der viralen Proteine m142 und m143 genauer beschrieben. Gemeinsam hemmen sie die Proteinkinase R, nicht jedoch verwandte Kinasen oder andere durch dsRNA aktivierte Signalwege. Durch Kombination von Virusmutagenese und Verwendung von Knockout-Zellen konnten wir zeigen, dass hier ein monospezifisches Funktionspaar vorliegt, und dass die Notwendigkeit der PKR-Hemmung der tatsächliche Grund für die essentielle Natur der Gene m142 und m143 ist. Die Untersuchung des „unfolded protein response“, einer zellulären Stressantwort auf die Überladung des ER mit ungefalteten Proteinen ergab identifizierte das virale M50-Protein als Regulator der IRE1-Aktivierung. M50 induziert den IRE1-Abbau und verhindert so die Aktivierung des Transkriptionsfaktors XBP1. Dies ist nach unserer Kenntnis das erste Exemplar eines viralen Inhibitors des UPR, und ein weiteres Beispiel für die häufig beobachtete Multifunktionalität von MCMV-Proteinen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Specific inhibition of the PKR-mediated antiviral response by the murine cytomegalovirus proteins m142 and m143. J. Virol. 2009;83(3):1260-70
Budt M, Niederstadt L, Valchanova RS, Jonjić S, Brune W
