Die Rolle der Organisation der inneren Mitochondrienmembran während anti-viralen Effektorfunktionen

• Antragsteller: Professor Philipp Alexander Lang, Ph.D.; Professor Dr. Andreas Reichert
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517911415

Virusinfektionen sind ein weltweites Gesundheitsproblem. Mitochondriale Funktionen sind mechanistisch mit der Resistenz infizierter Zellen gegen virale Erreger und mit der Modulation angeborener Immunantworten verbunden. Darüber hinaus identifizieren und zerstören antivirale Effektor-T-Zellen virusinfizierte Zellen. Es ist bekannt, dass die Ultrastruktur der inneren Mitochondrienmembran ein entscheidender Modulator des zellulären Energiestoffwechsels ist und dass metabolische Anpassungen in T-Zellen eine entscheidende Rolle bei der T-Zell-vermittelten Immunität spielen. Die Rolle der Ultrastruktur der inneren Mitochondrienmembran und ihres dynamischen Umbaus in infizierten Zellen und in Effektor-T-Zellen ist jedoch mechanistisch nicht verstanden. Vorläufige Ergebnisse, die sich auf das Modellsystem des Vesikulären Stomatitis-Virus (VSV) stützen, deuten darauf hin, dass eine Veränderung der inneren mitochondrialen Membranarchitektur die Effektor-Funktionen des angeborenen Immunsystems modulieren und die Virusreplikation reduzieren kann. Insbesondere zeigen Zellen, denen MIC60 fehlt, eine zentrale Untereinheit des Komplexes "Mitochondrial contact site and cristae organizing system" (MICOS), der für die Morphogenese der Cristae Junction (CJ) und der Cristae-Membran erforderlich ist, eine geringere virale Replikation als Kontrollzellen. Darüber hinaus haben Studien mit dem lymphozytären Choriomeningitis-Virus (LCMV) ergeben, dass T-Zellen mit MIC60-Mangel eine verringerte IFN-II-Produktion aufweisen, was zu einer verringerten Effektor-Funktion und einer erhöhten Viruslast in Mäusen mit MIC60-Mangel in T-Zellen führt. In dem Forschungsprojekt soll daher die Rolle des dynamischen mitochondrialen Membranumbaus während antiviralen Effektor-Funktionen untersucht werden. Spezifische Ziele sind die Charakterisierung der Struktur und der Dynamik der mitochondrialen Innenmembran in virusinfizierten Zellen und des zellulären Stoffwechsels als Reaktion auf die IFN-I-vermittelte antivirale Effektorfunktion und deren Regulierung. Die Hemmung der Dynamik der inneren mitochondrialen Membran als antiviraler Effektor-Mechanismus wird untersucht werden. Darüber hinaus wird die Rolle von MIC60 bei der Umgestaltung der Mitochondrienmembran und metabolischen Anpassungen für T-Zell-Effektormechanismen untersucht werden. Die Effektor-Funktionen der T-Zellen werden in konditionalen T Zell MIC60 defizienten Mäusen während der akuten und chronischen LCMV-Infektion charakterisiert werden. Das vorgestellte Forschungsprojekt wird das Zusammenspiel zwischen dem durch den MICOS-Komplex vermittelten Umbau der inneren Membran der Mitochondrien und den Funktionen verschiedener antiviraler Effektormechanismen entschlüsseln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen