Auswirkungen der Tubulin-Isoform Zusammensetzung auf die Funktion von Mikrotubuli

• Antragstellerin: Professorin Dr. Simone Reber
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Biochemie ; Biophysik
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517962743

Das dynamische Mikrotubuli-Zytoskelett spielt eine wesentliche Rolle bei der Zellteilung, der Motilität und der strukturellen Integrität von Malariaparasiten. In Anbetracht dieser lebenswichtigen Rolle haben Medikamente, die das Mikrotubuli-Zytoskelett hemmen, ein großes Potenzial als Malariamittel. Die Entwicklung parasiten-spezifischer Tubulin-Medikamente wurde jedoch durch den Mangel an gereinigtem, funktionsfähigem Parasiten-Tubulin gebremst, und seit 1996 wurde keine neue Klasse von Malariamitteln in die klinische Praxis eingeführt. Kürzlich ist es meinem Labor gelungen, das Tubulin von P. falciparum zu reinigen und zu charakterisieren, die Dynamik der P. falciparum Mikrotubuli in vitro zu rekonstituieren und Verbindungen zu identifizieren, die das Wachstum der Mikrotubuli von Protozoen selektiv hemmen, ohne die menschlichen Mikrotubuli zu beeinträchtigen. Diese technologischen Fortschritte versetzen uns in die einzigartige Lage, das Zytoskelett des Parasiten aus gereinigten Komponenten zu rekonstituieren, um (1) die Mikrotubuli-Dynamik und -Mechanik von P. falciparum in vitro quantitativ zu untersuchen und (2) neue parasiten-spezifische Medikamente zur Hemmung der Mikrotubuli zu identifizieren. (1) Während seines komplexen Lebenszyklus passt sich P. falciparum an eine erstaunliche Vielfalt zellulärer Morphologien an, die auf Mikrotubuli-Strukturen angewiesen sind, um Motilität und Invasion zu ermöglichen, die Zellteilung zu organisieren und verschiedenen Umweltkräften zu widerstehen. Wie Mikrotubuli-Struktur, -Dynamik und -Mechanik von der Tubulin-Biochemie beeinflusst werden und wie diese sich an wechselnde Umgebungstemperaturen anpassen, ist noch weitgehend unbekannt. Unser Ziel ist es daher, ein mechanistisches Verständnis der Mikrotubuli-Dynamik und -Mechanik in Abhängigkeit von der Zusammensetzung der Tubulin-Isoformen und der Temperatur zu gewinnen. Dies wird es uns ermöglichen, intrinsische isoform-spezifische Anpassungen von Mikrotubuli-abhängigen Prozessen an die Umgebungstemperatur aufzudecken, die sich bei Menschen und Mücken um 10°C unterscheiden. (2) Mikrotubuli sind hervorragende Kandidaten für neue Malariamedikamente. Die Entwicklung parasiten-spezifischer Tubulin-Medikamente wurde jedoch durch den Mangel an gereinigtem, funktionsfähigem Parasiten-Tubulin gebremst. Nachdem wir dieses Haupthindernis überwunden haben, ist es ein weiteres Anliegen unserer Forschung die Entwicklung eines zielgerichteten screenings für Plasmodium-spezifische Mikrotubuli-hemmer zu etablieren, mit dem Ziel neue Malariamittel zu identifizieren. Die Verknüpfung dieser beiden Ziele, das Verständnis der grundlegenden Zellbiologie von Plasmodium mit einer direkten mechanistischen Verbindung zu Mikrotubuli-hemmenden Arzneimitteln, stellt einen leistungsstarken Ansatz für die Übertragung der Grundlagenforschung in den Bereich der Arzneimittelentdeckung und der Infektionsbiologie eines klinisch relevanten Erregers dar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Australien, Großbritannien, USA
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Hendrik Luesch; Professorin Dr. Carolyn Moores; Professor Dr. Kevin Saliba