Die Rolle grampositiver Bakterien bei Entzündungen der Zahnpulpa - NF-κB als potenzielles therapeutisches Target?

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Matthias Widbiller
• Fachliche Zuordnung: Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518153199

Karies ist weltweit verbreitet und zerstört Zähne durch Bakterien, die Kohlenhydrate in organische Säuren umwandeln. Gram-positive Bakterien spielen dabei eine Schlüsselrolle und insbesondere Streptococcus mutans, der großen Mengen extrazellulärer Matrix synthetisieren kann, was die Biofilmbildung begünstigt, und eine Vielzahl von Kohlenhydraten auch bei niedrigem pH-Wert umwandelt. Von der Kariesläsion diffundieren Mikroorganismen und ihre Produkte durch die Dentintubuli zur Pulpa und lösen eine Entzündungsreaktion aus. Lipoteichonsäure (LTA), die in der Zellmembran von gram-positiven Bakterien wie S. mutans verankert ist, spielt eine zentrale Rolle in tiefen Kavitäten. Durch Bindung an TLR-2 auf Zellmembranen initiiert sie Immunreaktionen in Odontoblasten an der Pulpa-Dentin-Grenze sowie in Pulpafibroblasten im Zentrum. Intrazellulär wird die NF-κB-Signalkaskade aktiviert, was zur Sekretion verschiedener Chemokine und Zytokine führt, welche die Entzündung modulieren und die Gewebehomöostase wiederherstellen. Außerdem bildet die Zahnpulpa Tertiärdentin, um sich vor den mikrobiellen Reizen zu schützen. Bislang bestand das Ziel der Kariestherapie bei asymptomatischen Zähnen oder solchen mit reversibler Pulpitis darin, den größten Teil des infizierten Dentins zu entfernen und den Zahn zu restaurieren. Wenn klinische Symptome auf eine irreversible Pulpitis hinweisen, ist eine Vitalerhaltung nicht mehr indiziert und die Wurzelkanalbehandlung muss eingeleitet werden. In Zukunft könnten jedoch immunmodulatorische Therapeutika eine Alternative zur Entfernung der Pulpa bei irreversibler Pulpitis darstellen, indem sie die Entzündung der Pulpa kontrollieren und eine Regeneration ermöglichen. Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist es daher, zu untersuchen, ob klinisch etablierte pharmakologische Wirkstoffe, die spezifisch am NF-κB-Signalweg angreifen, für die Behandlung entzündlicher Zustände der Zahnpulpa geeignet wären. Dazu sind fünf Subprojekte mit spezifischen Zielen geplant. Das erste konzentriert sich auf ein neuartiges Kokulturmodell mit S. mutans und untersucht, ob LTA die intranukleäre Translokation von NF-κB über TLR-2-Aktivierung in Zellen der Pulpa-Dentin-Grenzfläche bzw. in Pulpafibroblasten induziert. Im Folgenden werden die Abwehrreaktionen beider Zelltypen zum einen auf die Zelldifferenzierung durch genetisches Profiling und zum anderen auf die immunologischen Eigenschaften, insbesondere die Aktivierung von Inflammasomen und proinflammatorischen Zytokinen, untersucht. Darüber hinaus könnten antimikrobielle Moleküle, die von den Zellen freigesetzt werden, eine adaptive Reaktion in S. mutans auslösen, was durch RNA-Sequenzierung analysiert werden soll. Schließlich wird das Potenzial von drei klinisch etablierten Medikamenten, Acetylsalicylsäure, Hydrocortison und Tacrolimus, zur spezifischen Kontrolle der Entzündungsreaktion in Zellen der Pulpa-Dentin-Grenzfläche und in Pulpafibroblasten untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen