Akutes Leberversagen durch Störung des intrazellulären Transportes am Beispiel der NBAS-Defizienz

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Dominic Lenz
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518295121

Akutes Leberversagen im Kindesalter ist ein seltenes, aber lebensbedrohliches Ereignis. In den letzten Jahren konnten bislang unbekannte genetische Ursachen identifiziert werden. Störungen des intrazellulären Transportes stellen hierbei eine neue, stetig wachsende Gruppe dar. Der Pathomechanismus dieser Krankheitsgruppe ist bisher wenig verstanden und es existieren keine spezifischen therapeutischen Ansätze. Dies belastet betroffene Familien in besonderem Maße. Das Projekt soll zum pathomechanistischen Verständnis dieser Krankheitsgruppe beitragen und letztlich therapeutische Ziele identifizieren. Das Forschungsvorhaben konzentriert sich dabei auf die NBAS-Defizienz als prominentesten Vertreter der Krankheitsgruppe, bei welcher es im Rahmen von fieberhaften Infektionen zu rezidivierenden Episoden von akutem Leberversagen kommen kann (MIM #616483). Das Protein NBAS (Neuroblastoma Amplified Sequence) als Teil des NRZ (NBAS, RINT1, ZW10)-Komplexes mediiert zusammen mit dem Syntaxin-18-Komplex die Fusion von retrograd wandernden COPI-Vesikeln mit dem Endoplasmatischen Retikulum (ER). Des Weiteren rekrutiert der NRZ-Komplex Membranbestandteile für die Ausbildung großer COPII-Vesikel an den ER-Exit-Sites und spielt somit eine entscheidende Rolle im sekretorischen Transport. Durch seine zentrale Funktion sind bei betroffenen Individuen neben der Leber weitere Organsysteme affektiert; in besonderem Maße das skeletale System und das Wachstum. Die Experimente werden daher an Patienten-Fibroblasten, an aus patientenspezifischen induzierten pluripotenten Stammzellen ausdifferenzierten Hepatozyten als auch an mittels CRIPSR/Cas9 modifizierten Hepatozyten (HepG2) durchgeführt. Ziel unseres Forschungsvorhaben ist es, (1) den gestörten intrazellulären Transport in NBAS-defizienten Zellen zu charakterisieren. Zudem soll die Auswirkung auf die Sekretionsleistung der Zellen insgesamt und in Bezug auf zellspezifische Proteine untersucht werden. Des Weiteren werden (2) die zelluläre Stressantwort (ER-Stress, oxidativer Stress) und die aktivierten Effektor-Kaskaden (ERAD, Autophagie, Apoptose) analysiert. Im letzten Schritt werden therapeutische Ansätze getestet um zelluläre Stressantwort zu modifizieren und Zelltod zu verhindern. Diese Erkenntnisse sind nicht allein für Patienten mit NBAS-Defizienz relevant, sondern lassen Rückschlüsse auf die gesamte Krankheitsgruppe intrazellulärer Transportdefekte zu, und können spezifische Behandlungsoptionen greifbar werden lassen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Sabine Maria Jung-Klawitter, Ph.D.; Privatdozent Dr. Christian Staufner