Altern mit Marfan-Syndrom – ein möglicher Überlebensvorteil durch Rapamycin im murinen Modell des Marfan-Syndroms?

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas H. Wagner; Dr. Marcin Zaradzki
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518471776

Das Marfan-Syndrom (MFS) ist eine seltene genetische Erkrankung des Bindegewebes. Durch Mutationen im Fibrillin-1-Gen kommt es zu einem gestörten Aufbau von Elastin-assoziierten Mikrofibrillen. Das führt zu einer Instabilität des Bindegewebes und zu einer Erhöhung der Matrix-Metalloproteinasen- und TGF-ß Konzentration in der Extrazelullär-Matrix (EZM). Folge des MFS und die häufigste Todesursache sind frühe Aortenaneurysma, die meist zu einer Aortendissektion führen. Es kann davon ausgegangen werden, dass mTOR (mechanistic target of rapamycin) eine entscheidende Rolle in der Bildung von Proteasen und der Umstrukturierung der EZM besitzt. Die homozygote Fibrillin-1 defiziente Maus (mgR/mgR) ist als Modell für das MFS akzeptiert. In Vorversuchen an Aorten von mgR/mgR-Mäusen konnte gezeigt werden, dass die mTOR Aktivität signifikant erhöht ist und somit eine dauerhafte Korrelation zwischen dem Fibrillin-1 Gendefekt und mTOR bestehen muss. Zusätzlich ließ sich das erste Mal zeigen, dass das mediane Überleben behandelter älterer Marfan-Mäuse signifikant verlängern lässt. Aufgrund der Vorarbeiten ist der Schwerpunkt die Klärung der Frage, ob Rapamycin als niedrigdosierte Dauermedikation bei Marfan-Patienten geeignet ist. Da es bisher nur chirurgische Therapiemöglichkeiten für die Folgen des MFS gibt, wäre dies ein wichtiger kausaler Therapieansatz, den Beginn/das Fortschreiten der aortalen Elastolyse zu verhindern. Zusätzlich sollen folgende Fragen experimentell geklärt werden: Wie verändert sich die Proteinexpression von inflammatorischen und Strukturproteinen in der Marfan-Maus im Zeitverlauf? Kann eine Rapamycin-vermittelte mTOR Inhibition als Rescue-Therapie bei schon ausgeprägten Aneurysmen eingesetzt werden? Wie führt die mTOR Inhibition durch Rapamycin zur Stabilisierung der Aorta? Es gibt Hinweise darauf, dass sich der Metabolismus von vaskulären glatten Muskelzellen altersbedingt verändert, was sich auf den Krankheitsverlauf bei älteren Menschen auswirken kann. Daher ist eine Untersuchung dieser Prozesse essenziell. Bei tierexperimentellen Ansätzen soll in Überlebensgruppen die lebensverlängernde Wirkung der Rapamycin-Therapie geschlechtsabhängig jeweils in jungen Tieren nachgewiesen werden. Zusätzlich ist geplant, einer Tiergruppe Rapamycin als niedrigdosierte Dauermedikation ab der zweiten Lebenswoche zu verabreichen, um Unterschiede zur Kurzzeittherapie aufzudecken. Die weiteren Gruppen dienen zur strukturellen und histologischen Untersuchung der Aorta. Die abschließende Fragestellung, wie Rapamycin die Aortenwand stabilisiert, soll mit Hilfe der zuvor explantierten Aorten beantwortet werden. Es ist vorgesehen vorrangig die Zielproteine zu untersuchen und zu verifizieren, die im Rahmen der Vorarbeiten in einem Protein-Profiling-Ansatz identifiziert wurden. Zusammenfassend wollen wir die Rolle des Alterungsprozesses im MFS-Modell der mgR/mgR-Maus, sowie die Auswirkung von Rapamycin auf das Überleben der Tiere untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen