Einfluss von Genen im PITX2 Lokus auf die Elektrophysiologie humaner atrialer stammzell-abgeleiteter Kardiomyozyten

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Torsten Christ; Professor Dr. Thomas Eschenhagen; Professorin Dr. Monika Stoll
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518522837

Vorhofflimmern (AF) ist häufigste Herzrhythmusstörung und betrifft 1% der Population. Die Inzidenz steigt. Die Morbidität ist erheblich. Pathophysiologische Untersuchungen zum AF des Menschen waren Gegenstand intensiver elektrophysiologischer Forschungen während der letzten zwei Jahrzehnte. Die meisten in vitro Studien wurden an Geweben/Zellen ausgeführt, die von Patienten während eines herzchirurgischen Eingriffes gewonnen wurden. Dabei stammten die Gewebe ganz überwiegend von solchen Patienten, in denen das AF bereits persistierend oder permanent geworden war. Häufig bestanden zusätzlich strukturelle Herzerkrankungen. Somit repräsentieren diese AF-Gewebe nicht die aus pathophysiologischer Sicht besonders interessante Gruppe der jüngeren Patienten, mit frühen Formen von AF, wie paroxysmalem AF oder AF ohne strukturelle Herzerkrankung. Genome-weite Assoziationsstudien (GWAS) haben mehrere Gene identifiziert, die mit AF assoziieren. Die stärkste Assoziation wurde für einen single nucleotide polymorphism (SNP) in einem Genort, nahe dem PITX2 Gen gefunden. Die Effektgröße ist vergleichsweise groß, der Originalbefund ist inzwischen mehrfach reproduziert worden. Damit ist die Assoziation zwischen PITX2 SNP und Vorhofflimmern eine der stärksten n der Medizin. Wie häufig in GWAS, liegt allerdings der Ort der AF-assoziierte SNPs in einer nicht codierenden Region nahe dem PITX2 Gen und nicht im direkt im PITX2 Gen. Interessanterweise assoziieren aber solche in der Nähe von PITX2 liegende Genorte ebenfalls mit AF. Elektrophysiologische Befunde an Vorhöfen von Mäusen mit PITX2-KO legen eine Beteiligung am AF nahe. Allerdings ist die Übertragbarkeit auf die Situation im Menschen ist schwierig. Zum einen unterscheiden sich die atriale Elektrophysiologie von Maus und Mensch erheblich. Wir haben daher in atrialen humanen stammzell-abgeleiteten-Kardiomyozyten etabliert (hiPSC-CM) einen PITX2-KO etabliert. Engineered heart tissues (EHT) von PITX2-KO zeigen einen elektrophysiologischen Phänotyp, der in erstaunlichem Maß dem Phänotyp im menschlichen AF ähnelt. Diese PITX2-KO Zellinie ist die Grundlage unseres Projektes. Zum anderen gibt es keine Assoziation zwischen PITX2-SNP und PITX2 Expression in menschlichen Vorhöfen. Allerdings zeigt das Gen ENPEP-AS1, welches nahe dem PITX2 Gen liegt eine Assoziation mit AF. Diese Befunde lasen es möglich erscheinen, dass Veränderungen, nahe dem Genort für PITX2, nicht aber im PITX2 Genort selbst für die Assoziation mit AF verantwortlich sein könnten. Genetische Manipulation von ENPEP-AS1 in atrialen hiPS-CM (WT und PITX2-KO) sollten es erlauben, diese Frage zu klären. Die vorgeschlagene Untersuchung soll helfen, die Frage zu beantworten, ob SNP nahe dem PITX2 Gene die Elektrophysiologie des menschlichen Vorhofs beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen