DKK3 in Bauchspeicheldrüsenkrebs–Die Rolle eines zweischneidigen Schwertes

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Kleger
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518689704

Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von ca. 10% eine der Hauptursachen für die Krebs-bedingte Sterblichkeit. Trotz umfangreicher Forschungsarbeiten existieren weder zuverlässige Biomarker noch ein ausreichendes Verständnis für die Pathophysiologie. Daher ist u.a. die Charakterisierung des intratumoralen Zusammenspiel verschiedener zellulärer Kompartimente von größter Bedeutung. Bei DKK3 (Dickkopf-3), einem Mitglied der Dickkopf-Familie, das an der Wnt-Signalübertragung beteiligt ist, handelt es sich um ein einzigartiges Protein. Im PDAC wirkt sich dessen Hemmung in einem Trp53-defizienten Hintergrund negativ auf Tumorprogression und Überleben aus. Gleichzeitig führt seine Überexpression zu einer erhöhten Chemosensibilität für Gemcitabin. Unser Labor hat DKK3 als einen neuen Faktor für die Leber- und Pankreasregeneration identifiziert und dabei eine direkte Verbindung mit dem kanonischen Wnt- und Hedgehog-Signalweg aufgezeigt. Dies und die Tatsache, dass die chronische Pankreatitis per se ein relevanter Risikofaktor für das PDAC ist, veranlasste uns dazu, die mögliche Rolle von DKK3 bei der Krebsentstehung zu untersuchen. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass DKK3 während der Progression Stadien-, Kompartiment- und eventuell sogar Transkript-abhängige scheinbar widersprüchliche Funktionen (tumorsuppressiv vs. onkogen) ausübt. Das vorliegende Projekt zielt auf die Charakterisierung dieser gegensätzlichen Funktionen ab und verwendet modernste in vivo-, in vitro- und ex vivo-Ansätze, um die KRAS-getriebene Karzinogenesesequenz (von Dysplasie bis Krebs) zu untersuchen. Komplexe Untersuchungen im Mausmodell mit zeitlich aufgelöster Phänotypisierung und Einzelzell-Transkriptomsequenzierung werden dazu beitragen, (i) die Dynamik der tumorsuppressiven Funktionen von DKK3 zu erfassen, (ii) seine Interferenz mit verschiedenen Signalkaskaden aufzudecken und (iii) potenzielle Kommunikationswege zwischen dem Stroma und Tumor zu identifizieren. Die Validierung wird anhand von in vitro und ex vivo 3D-Kokulturexperimenten mit RNA-Interferenz und Rescue-Strategien untersucht, um so die Kompartiment- und Transkript-spezifische Rolle von DKK3 weiter zu charakterisieren. Gleichzeitig wird eine ex vivo Organkultur-Plattform eingesetzt, um frühe dysplastische Ereignisse sowie die Tumorprogression in Abhängigkeit der DKK3-Expression zu untersuchen. Abschließend werden wir an einem neuen stammzellbasierten Modell, welches den humanen Pankreasgang und die daraus entstehenden Karzinomvorläuferläsionen nachahmt, unsere Erkenntnisse zu DKK3 nicht nur bestätigen, sondern auch in ein humanes Modell überführen. Insgesamt werden die Ergebnisse dieses Antrags der Wissenschaft relevante Erkenntnisse über DKK3 liefern, welches sich in Zukunft als Biomarker und Grundlage für therapeutische Strategien erweisen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen