Modifizierung von Makrophagen-Polarisierung zur Verbesserung von Tumorimmuntherapien

• Antragstellerinnen: Dr. Astrid Alflen; Dr. Toszka Bohn
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518821558

Die Behandlung von Krebserkrankungen wurde in den letzten Jahren durch den Einsatz von Immuntherapien revolutioniert und hat zu beeindruckenden Behandlungserfolgen bei Patienten mit Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium geführt. Jedoch profitiert bislang nur eine Minderheit der Patienten von diesen neuartigen Therapieansätzen, was die Notwendigkeit einer Verbesserung auf diesem Feld unterstreicht. Die bekanntesten Vertreter in der Immunonkologie sind T-Zell-basierte Immuntherapien wie die Immun-Checkpoint-Blockade, adoptiver Zelltransfer (ACT) und Vakzine. Ihre Wirksamkeit wird jedoch durch verschiedene Faktoren eingeschränkt, wie z.B. durch metabolische Faktoren im Tumormikromilieu, die die Funktionalität von zytotoxischen T-Zellen inhibiert. Darüber hinaus spielt das immunsuppressive Tumormikromilieu bei der Progression von Tumoren eine entscheidende Rolle, z.B. natürliche Killerzellen, die bei dem ACT den Effekt von pro-inflammatorischen Cytokinen neutralisieren, immunsuppressive Zellen wie regulatorische T- Zellen, Zellen der myeloiden Linie einschließlich myeloide Suppressorzellen oder Makrophagen, die zu einem nicht-inflammatorischen Phänotyp polarisiert sind. Vor allem Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) sind im Tumormikromilieu stark vertreten und essentiell an der Immunevasion und Progression von Tumoren beteiligt. So ist beispielsweise ihr prozentualer Anteil im Tumormikromilieu negativ mit dem Überleben von Patienten korreliert. Unsere Hypothese ist, dass anti-tumorale Immunantworten durch nicht-inflammatorische Makrophagen eingeschränkt werden. Daher ist das zentrale Ziel dieses Projekts, TAM in Patienten, die eine Immuntherapie erhalten, besser zu verstehen und Moleküle bzw. Signalwege zu identifizieren, die einen nicht-inflammatorischen Makrophagen-Phänotyp fördern. Hierfür wollen wir zunächst die TAM aus Melanombiopsien charakterisieren und dies mit ihrem Ansprechen auf die Immuntherapie korrelieren. Außerdem möchten wir durch die Analyse peripherer Blutmonozyten bei Patienten mit hoher TAM-Infiltration in Melanomläsionen „liquid biomarkers“ identifizieren. Weiterhin wollen wir mithilfe eines CRISPR-Knockout-Screens in Makrophagen Zielstrukturen identifizieren, die einen pro-inflammatorischen Makrophagen-Phänotyp fördern. Die Ergebnisse dieses Screens sollen in vitro bzw. in vivo validiert und funktionelle Analysen zu den identifizierten Strukturen durchgeführt werden. Um die experimentellen Methoden auf diesem Gebiet zu verbessern, sollen weiterhin durch die Verwendung autologer Tumorzellen, T-Zellen und Makrophagen funktionelle Assays etabliert werden. Zusammengefasst hat dieses Projekt zum Ziel, TAM im Zusammenhang mit Krebsimmuntherapien besser zu verstehen und neue potenzielle Targets zu identifizieren, um die Behandlung von Krebspatienten zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen