Etablierung eines Markerpanels früher Therapieresponse von Tumor und Stroma in einem optimierten 3D Tumor-Stromamodell

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Hans-Peter Deigner; Professorin Dr. Margareta M. Müller
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518861811

Nach Herzkreislauferkrankungen sind Tumorerkrankungen die zweithäufigste Todesursache in den Industriestaaten. Dabei steigt die Häufigkeit der Krebsneuerkrankungen wegen der steigenden Lebenserwartung seit Jahren stetig an. Im Hinblick auf den demografischen Wandel unserer Gesellschaft ist damit die Entwicklung effizienter Tumortherapien eine zwingende Notwendigkeit, wobei der Prozess vom Substanzkandidaten zum erfolgreichen Therapeutikum nicht nur langwierig, sondern auch äußerst kostspielig ist. Für eine Verschlankung dieses Prozesses ist eine optimierte Voraussagbarkeit ihrer Wirksamkeit unabdingbar, die bei den derzeit immer noch häufig verwendeten 2D Kulturen oder einfachen Sphäroidkulturen nur sehr eingeschränkt möglich ist. Die verwendeten Testsysteme erlauben keine Abschätzung der Substanzwirkung im Gewebekontext von Tumor und Mikroumgebung, lassen damit also einen wesentlichen Teil der Mechanismen, die das Tumorwachstum fördern, unbeachtet. Entsprechend ist die Analyse in komplexeren 3D Geweben und die Etablierung eines verlässlichen Markerpanels für die therapeutische Wirksamkeit von Testsubstanzen in verschiedenen Kompartimenten des Tumors essentiell für eine erfolgreiche Vorhersage von Substanzwirkung. Die derzeit verwendeten meist einfachen 3D Modelle erlauben aber meist nur die Testung von Therapeutika gegen Tumorzellen oder isolierte Komponenten des Stromas, anstatt das Zusammenspiel von Tumorzellen, Stroma und Angiogenese einzubeziehen. Die wenigen komplexeren Modelle, die diesen Aspekt mit betrachten würden wiederum scheitern an der fehlenden Standardisierbarkeit wie sie für Testreihen mit Substanzkandidaten notwendig wäre. Im vorliegenden Projekt wird daher eine standardisierte 3D Tumor-Stroma-Kultur genutzt, in der GFP-markierte Mikrotumoren von Colonkarzinom, Glioblastom, Kopf-Hals-Karzinom, Lungenkarzinom und Mammakarzinom, und in einer chemisch definierten Hydrogelmatrix mit stromalen, Entzündungs- und RFP-markierten Endothelzellen wachsen und der „angiogenic switch“ erstmalig ohne Zugabe externer Faktoren rekapituliert wird. Ziel des Projektes ist es daher, mit Hilfe dieses Kulturmodells und unter Nutzung der im Großgeräte-Antrag bewilligten Geräte zur Gewebeanalyse in Echtzeit die morphologischen Veränderungen im 3D Tumorgewebe unter Therapie zu analysieren und ein Referenz-Panel von Therapie-Responsemarkern zu etablieren, das eine Charakterisierung frühen Therapieansprechens und etablierter Therapieantwort sowohl bei Anti-proliferativer bzw. Anti-Tumortherapie als auch bei Anti-Stroma- und anti-angiogener Therapie erlaubt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen