Die Rolle des Prostaglandin-E2-Rezeptors 4 (EP4) auf myeloide Suppressorzellen bei der Asthmaexazerbation

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Saeed Kolahian
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie ; Immunologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519089268

Myeloide Suppressorzellen (MDSCs) sind eine heterogene Population des angeborenen Immunsystems mit bemerkenswerter T-Zell-Antwort-supprimierender Funktion. Kürzlich konnten wir zeigen, dass (i) adoptiv übertragene PMN-MDSCs die Th2/Th17-dominante Entzündung in asthmatischen Mäusen in vivo hemmen, (ii) PGE2 die Bildung von MDSCs und die immunsuppressive Aktivität durch den EP4-Rezeptor in vitro steigert, (iii) EP4-Agonist L-902,688 die Expression von Arg1 und iNOS in MDSCs in vitro erhöht, (iv) EP4-Agonismus allein oder die Verabreichung von Arg1 die Entzündungsreaktionen in der Lunge und die histopathologischen Veränderungen bei asthmatischen Mäusen verbessert, (v) MDSCs wirken bei Asthma in vivo durch einen EP4-vermittelten Mechanismus entzündungshemmend und (vi) eine Infektion mit dem Influenza-Virus A (IAV) verstärkt die Zunahme der Anzahl der MDSCs und die immunsuppressive Aktivität in einem chronischen Mäusemodell von HDM-induziertem Asthma. Die Rolle des EP4-Rezeptors auf MDSCs bei der Asthmaexazerbation, einer Mischinfektion und einem schweren Entzündungszustand, wurde jedoch bisher nicht untersucht. Daher ist eine detaillierte Charakterisierung der Rolle des EP4-Rezeptors bei immunsuppressiven MDSCs bei der Asthmaexazerbation wichtig. Auch das Nutzen-Risiko-Verhältnis von EP4-Agonisten als neue Generation von Bronchodilatatoren / entzündungshemmenden Medikamenten in der Asthmatherapie muss geklärt werden. Zu diesem Zweck werden wir die Rolle des EP4-Rezeptors auf MDSCs in einem kombinierten allergisch-infektiösen HDM-Modell mit einer IAV-induzierten Asthmaexazerbation untersuchen. Unsere Studie konzentriert sich nicht nur auf das frühe Stadium der allergischen Atemwegsentzündung, sondern auch auf post-allergische Atemwegsentzündungszustände (nach Beseitigung der eosinophilen Entzündung), um die latente anhaltende Entzündung mit der eosinophilen allergischen Atemwegsentzündung der Asthmaexazerbation zu vergleichen. Darüber hinaus soll die Rolle des EP4-Rezeptors auf MDSCs bei der Immunabwehr gegen Influenzavirusinfektionen untersucht werden. Daher beabsichtigen wir, folgende Aspekte zu untersuchen: (i) den Einfluss von EP4-Agonisten auf die Generierung/Erzeugung und Aktivierung von MDSCs und Untergruppen von T-Zellen im HDM-Modell der IAV-induzierten Asthmaexazerbation, (ii) die Downstream-Signalwege des EP4-Rezeptors auf die Arg1-Produktion in MDSCs, und (iii) die entzündungshemmende Wirkung der pharmakologischen Intervention mit Arg1 (BCT-100) im HDM-Modell der IAV-induzierten Asthmaexazerbation. Diese Studie könnte den Weg für die Entwicklung einer neuen Behandlungsstrategie bei chronisch stabilem Asthma und seiner lebensbedrohlichen Komplikation, der Asthmaexazerbation, bahnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Harald Renz