Translationale Untersuchung der oxytocinergen Signalübertragung bei Prader-Willi- und Schaaf-Yang-Syndromen

• Antragsteller: Dr. Ferdinand Althammer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519115453

Die Fortschritte in der Forschung zu seltenen Krankheiten wie dem Prader-Willi-Syndrom (PWS, OMIM Nr. 176270) oder dem Schaaf-Yang-Syndrom (SYS, OMIM Nr. 615547) haben unser Verständnis der genetischen Ursachen, Ätiologie und Pathophysiologie von Krankheiten erheblich erweitert. Die Auswirkungen der Forschung gehen weit über die betroffenen Personen und ihre Familien hinaus, da die jeweiligen wissenschaftlichen Entdeckungen zugrunde liegende Mechanismen offenbaren, die oft von hoher Relevanz für ein allgemeineres Verständnis der Biologie, Pathophysiologie und der gesamten wissenschaftlichen Gemeinschaft sind. PWS ist gekennzeichnet durch infantile Hypotonie, Gewichtszunahme und übermäßiges Essen in der Kindheit sowie Entwicklungsverzögerung und geistige Behinderung, während SYS mehrere sich mit PWS überschneidende Merkmale aufweist und daher ursprünglich als ein PWS-ähnliches Syndrom angesehen wurde. Um genbedingte Verhaltensdefizite zu untersuchen, wurden verschiedene transgene Magel2-Knockout (KO)-Mauslinien generiert. Magel2ko-Mäuse zeigen einzigartige Verhaltensmuster, darunter reduzierte Angstzustände, fehlende soziale Diskriminierung (lacZ-Knock-in-Modell, Magel2tm1.Stw-Maus) sowie verändertes Erkundungsverhalten und soziale Interaktion (LoxP-hygro-LoxP-Modell, Magel2tm1.1Mus Maus). Interessanterweise konnten einige der Defizite in der sozialen Anerkennung und Lernfähigkeit bei Magel2ko-Mäusen durch die tägliche Verabreichung des Neuropeptids Oxytocin (OT) behoben werden. Viele der beobachteten Verhaltensanomalien bei Magel2ko-Mäusen sind denen sehr ähnlich, die bei Mäusen mit Oxytocin-Rezeptor-Mangel (OTR-KO) beschrieben wurden. Eine Studie untersuchte die Wirkung einer intranasalen OT-Verabreichung bei Säuglingen mit PWS und berichtete von einer Normalisierung des Saugens bei 88 % der Säuglinge, was einen entscheidenden Beweis dafür liefert, dass ein dysfunktionales OT-System vielen der beobachteten Symptome bei Kindern mit PWS zugrunde liegt. Bis heute wurde jedoch keine detaillierte Studie zur Untersuchung der physiologischen, molekularen oder morphologischen Veränderungen in OT-Neuronen bei PWS/SYS durchgeführt. Daher ist das Verständnis der genauen zugrunde liegenden Mechanismen der dysregulierten OT-Signalübertragung bei PWS/SYS von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien. Das übergeordnete Ziel dieses Antrags ist die Identifizierung der genetischen, molekularen und physiologischen Veränderungen im Oxytocin-System bei Prader-Willi- und Schaaf-Yang-Syndromen unter Verwendung von Zellkultur- und Nagetiermodellen von Prader-Willi- und Schaaf-Yang-Syndromen sowie post- Gehirnproben von verstorbenen Patienten.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen