tRNA-Sequestrierung als molekularer Mechanismus der mit Mutationen in Tyrosyl-tRNA-Synthetase assoziierten DI-CMTC Pathologie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Zoya Ignatova
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519147084

Aminoacyl-tRNA-Synthetasen (aaRSs) sind essentiell für Proteintranslation. Sie acylieren die tRNAs mit ihrer kognaten Aminosäure. Heterozygote Mutationen in sechs verschiedenen aaRSs sind kausal für die dominant vererbbare periphere Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie (CMT), die durch Degeneration peripherer motorischer und sensorischer Neuronen gekennzeichnet ist und zu fortschreitender Muskelschwäche und sensorischer Dysfunktion führt. Die molekularen Mechanismen, die den verschiedenen CMT-Formen zugrunde liegen, sind kaum verstanden. In unseren neuesten Arbeiten haben wir über einen neuartigen Mechanismus berichtet, der den CMT2D-Pathologien, die mit Mutationen in der Glycyl-tRNA-Synthetase (GARS), der Klasse II aaRS, verbunden sind, zugrunde liegt. Die CMT-GARS-Varianten binden ihre kognaten tRNAs sehr stark, setzen diese kaum frei und depletieren hiermit die glycyl-tRNAGly für die Translation. Folglich pausiert das Ribosom an Glycin-Codons, was drastische Änderungen in der gesamten Genexpression als Folge hat. In diesem Projekt beabsichtigen wir, den molekularen Mechanismus einer weiteren aaRS der Klasse I, der Tyrosyl-tRNA-Synthetase (YARS), zu untersuchen. Heterozygote Mutationen in YARS sind auch kausal mit DI-CMTC Krankheit assoziiert. In unseren Arbeiten werden kinetische Analysen der tRNA-Bindung- und Freisetzung von verschiedenen CMT-YARS-Varianten mit Analyse der Translationsgeschwindigkeit und Genexpression in Drosophila und CMT-YARS-Mausmodellen (YarsE196K) kombiniert. Wir erwarten, dass diese Analysen mechanistische Einblicke in die Gemeinsamkeiten sowie die Unterschiede in den zugrunde liegenden Mechanismen verschiedener CMT-Pathologien zeigen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen