Einzelzell-basierte Kartierung der Megakaryozytenentwicklung

• Antragsteller: Dr. Zoltan Nagy
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519246588

Megakaryozyten (MKs) sind große Zellen innerhalb des Knochenmarks, die die für die Blutgerinnung unerlässlichen Blutplättchen produzieren. Thrombozytentransfusionen, die in verschiedenen medizinischen Kontexten verabreicht werden, sind für Patienten mit hohem Blutungsrisiko von entscheidender Bedeutung und aktuelle demografische Veränderungen lassen auf eine Verschärfung der Thrombozytenknappheit schließen. Eine mögliche Alternative zu Thrombozytentransfusionen ist die Erforschung von in vitro erzeugten Thrombozyten. Trotz jüngster Fortschritte in diesem Feld ist die MK-Reifung in vitro noch deutlich ineffizienter, und die Signalwege, die die Entwicklung von MK-Vorläuferzellen zu vollständig ausgereiften Zellen steuern, sind weitgehend unbekannt. Dieses Programm zielt darauf ab, basierend auf zwei unserer jüngsten Entdeckungen, die zentralen molekularen Hubs zu identifizieren, die die MK-Reifung und die Thrombozytenbiogenese antreiben. Wir beobachten eine auffallende Reduzierung vieler Transkripte in MKs und einen damit verbundenen Reifungsdefekt bei der Untersuchung transgener Mäuse mit niedriger Thrombozytenzahl, denen ein bestimmtes MK-spezifisches Protein fehlt. Diese Beobachtung legt nahe, dass dieses Protein ein MK-spezifisches Transkriptionsprogramm auslöst. Parallel dazu fanden wir durch die Untersuchung von Thrombozyten aus einer anderen transgenen Mauslinie, die ebenfalls eine geringe Thrombozytenzahl aufwies, einen selektiven Anstieg ribosomaler Proteine. Normalerweise werden ribosomale Proteine kurz nach der Thrombozytenbiogenese eliminiert, was darauf hindeutet, dass dieses Signalmolekül an der Regulierung ihres Abbaus beteiligt sein könnte. Dies ist von Bedeutung, da es Medikamente gibt, die diese Signalwege modulieren und dabei eine Veränderung der Thrombozytenzahlen in Patienten hervorrufen. Die Hauptziele dieses Programms sind die Enthüllung der molekularen Mechanismen, wie diese Proteine die Transkription steuern und die Eliminierung von ribosomalen Proteinen beeinflussen. Wir werden neu etablierte Einzelzell-Transkriptomik- und (Phospho-)Proteomik-Technologien sowie transgene Mäuse und Patientenproben nutzen. Wir planen, CRISPR-Knockout-MKs potenzieller Effektorgene zu generieren und ihre Funktion in der MK-Reifung, Transkription und Thrombozytengenerierung mit Hilfe von innovativer Bildgebung und neuartigen in vitro- und in vivo-Assays zu bestimmen. Die aus diesen Studien gewonnenen Erkenntnisse werden unser Verständnis der MK-Entwicklung und Thrombozytenbiogenese verbessern. Die erfolgreiche Identifizierung der molekularen Mechanismen, die diesen Phänotypen zugrunde liegen, könnte den Weg für zukünftige Anwendungen ebnen, die es uns ermöglichen, diese Prozesse zu manipulieren, um hochreife MKs in vitro zu erzeugen oder die Thrombozytenzahlen bei Patienten zu regulieren.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen