Aortenklappeninsuffizienz- und Tachykardie-induzierte Kardiomyopathie – gemeinsame Mechanismen und therapeutische Ansätze

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Alexander Dietl
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519332007

Kardiomyopathien bei chronischer Aortenklappeninsuffizienz (AI-CM) und Tachykardie (T-CM) sind durch einen lange reversiblen, afibrotischen, pathomechanistisch wenig verstandenen Verlauf charakterisiert. Während Nachlast- oder Ischämie-induziertes kardiales Remodelling durch mittlerweile gut charakterisierte mitochondriale Mechanismen wie oxidativen Stress, reduktives RedOx-Gleichgewicht und hyperacetylierte Proteine gekennzeichnet ist, zeigen meine aktuellen Arbeiten in der T-CM dezidiert konträre Veränderungen: Verschiebung des NADH/NAD+-Gleichgewichtes zur oxidierten Form, damit einhergehend ein stabiles Acetylom sowie eine moderat erhöhte Emission reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) ohne oxidativen Stress. In ähnlicher Weise legen meine Vorarbeiten zu Vorlast-induziertem Remodelling einen gemeinsamen, bisher unbekannten mitochondrialen Pathomechanismus sekundärer, nicht-fibrosierender dilatativer Kardiomyopathien nahe. Daher vermute ich, dass mitochondriale Signalkaskaden das spezifische, weitgehend afibrotische Remodelling regulieren und die elektromechanische Kopplung bei reversiblen dilatativen Kardiomyopathien beeinträchtigen, welche klinisch als T-CM und AI-CM häufig und bedeutsam sind. Um diese Signalwege zu verstehen, werden zwei Tiermodelle hoher translationaler Aussagekraft (Tachypacing - induzierte Herzinsuffizienz und Aortenklappenvalvulotomie) mit einem innovativen systembiologischen Methodenspektrum kombiniert, welches neuartige Analysen post-translationaler Modifikationen mit modernen Verfahren zur funktionellen Evaluation von Metabolismus und Elektrophysiologie wie zur zellulären Bildgebung verknüpft. Ich werde spezifische Inhibitoren mitochondrialer Ionenkanäle wie der mitochondrialen ROS-Emission hinsichtlich ihres therapeutischen Nutzens evaluieren, um so neue gezielte Behandlungsoptionen zu prüfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Donald Bers, Ph.D.