Rolle von SCARF1 bei arterieller Entzündung

• Antragsteller: Dr. Yaw Asare; Professor Dr. Martin Dichgans
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519397933

Arterielle Entzündungen, die sich in Form von Atherosklerose manifestieren, sind die Hauptursache für Herz-Kreislauf-Erkrankungen inklusive Herzinfarkt und Schlaganfall. Während die Prävalenz atherosklerotischer Erkrankungen durch lipid- und blutdrucksenkende Medikamente erfolgreich eingedämmt werden konnte bleibt die Mortalität hoch. Ein Schlüsselmechanismus in der Initiierung und Propagation von Atherosklerose ist die Scavenger-Rezeptor-vermittelte Aufnahme modifizierter Lipide durch Makrophagen. Dabei muss natives und oxidiertes LDL (oxLDL) die Endothelbarriere über einen noch nicht vollständig verstandenen Mechanismus überwinden. Wir und Andere haben gezeigt, dass genetische Varianten in der SCARF1 Region mit ischämischem Schlaganfall, insbesondere atherosklerotischem Schlaganfall in großen Arterien, assoziiert sind. Die meisten dieser Varianten befinden sich in regulatorischer DNA. Die Analyse von ‘quantitative expression-trait-loci‘ (eQTLs) und ‘quantitative protein-trait-loci‘ (pQTLs) legt nahe, dass die Effekte von Risiko-Allelen in der SCARF1-Genregion auf Atherogenese durch eine erhöhte SCARF1-Expression vermittelt werden. Eine experimentelle Untersuchung des vermuteten Zusammenhang zwischen veränderter SCARF1-Expression und Atherosklerose sowie der spezifischen, diesem Zusammenhang zugrunde liegenden Mechanismen steht jedoch aus. UnsereArbeitshypothese ist, dass SCARF1 den Transport von LDL/oxLDL durch das Endothel und dessen Aufnahme durch arterielle Makrophagen vermittelt und damit die Schaumzellenbildung in atherosklerotischen Läsionen fördert. Der daraus resultierende Anstieg der Cholesterinaufnahme perpetuiert Mechanismen des Zelluntergangs und führt zur Ausdehnung des nekrotischen Kerns. Scarf1 Defizienz verringert die Lipidbelastung, und limitiert die Bildung des nekrotischen Kerns sowie atherosklerotischer Läsionen - Mechanismen, diegezielt zum Schutz der Gefäße eingesetzt werden können. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass Scarf1 Defizienz die Schaumzellenbildung, Atherogenese und Ausbreitung des nekrotischen Kerns reduziert. Scarf1 Depletion verringert die Aufnahme von oxLDL in Endothelzellen und Makrophagen. Als weitere Vorarbeit wurden Protokolle für ein zielgerichtetes targeting von Therapeutika in atherogene Makrophagen etabliert. Aufbauend auf diesen präliminären Daten, neuen experimentellen Modellen und neuen technologischen Ansätzen sollen folgenden Ziele verfolgt werden: 1) Ermittlung der Auswirkungen einer globalen und zellspezifischen Deletion von Scarf1 auf Atherogenese und -progression; 2) Entschlüsslung der molekularen Rolle von SCARF1 in der Cholesterin-Homöostase; 3) Charakterisierung der ApoB100-bindenden Ektodomänenregion von SCARF1; 4) Ermittlung der Expression und Lokalisation von SCARF1 in humanen atherosklerotischen Läsionen. Von den Ergebnissen erwarten wir grundlegende Einblicke in die Mechanismen der Atherosklerose und neue therapeutische Ansätze.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen