Die Rolle von Signalwegen bei der Genomerhaltung während der Neurogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Sergio Pérez Acebrón
• Subject Area: Entwicklungsbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Term: since 2023
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 519477393

Sowohl die Embryogenese als auch die Homöostase von Organismen wird durch sezernierte Signalmoleküle, sogenannte Morphogene, welche das Schicksal von Zellen in konzentrationsabhängiger Weise steuern, angeleitet. Das Zellschicksal kann jedoch durch den de novo Erwerb genomischer Anomalien, beispielsweise Fehler bei der Chromosomenreplikation und -segregation, beeinträchtigt werden. Auf welche Weise die Stabilität des Genoms und Spezifikation der Zellen während der Entwicklung und Gewebeerneuerung koordiniert werden, ist noch unbekannt. In Vorversuchen für diesen Antrag haben wir Morphogene entdeckt, die die korrekte Replikation der DNA und die anschließende Chromosomenaufteilung in einer vom Zellschicksal abhängigen Weise steuern. Insbesondere haben wir herausgefunden, dass die Gehirnmusterungssignale Wnt und FGF wechselwirken um die fehlerlose Chromosomensegregation während der Neurogenese zu gewährleisten. In diesem Projekt werden wir Modelle neuraler Stammzellen von Mensch und Maus verwenden, um die funktionellen Wechselwirkungen zwischen FGF- und Wnt-Signalwegen zu charakterisieren und ihren Beitrag zu den bekanntermaßen hohen genomischen Mosaizismusraten im Gehirn zu bestimmen. Zunächst werden wir den Beitrag von FGF und Wnt zur strukturellen und numerischen Erhaltung von Chromosomen während der neuronalen Spezifikation in vitro charakterisieren. Hierfür werden wir, unter anderem, modernste Einzelzellgenom- und Transkriptomsequenzierung anwenden. Des Weiteren werden wir die räumlich-zeitliche Rolle dieses neuentdeckten Tauziehens zwischen Signalmolekülen bei der Kontrolle der Chromosomenstabilität in neuralen Stammzellen und Neuronen während der in vivo Mausgehirnentwicklung definieren. Die Enthüllung dieser weiteren Funktion von extrazellulären Signalen als Quellen der Chromosomen(in)stabilität wird ein bahnbrechendes neues Prinzip in der Entwicklung darstellen. Darüber hinaus wird unsere Arbeit neue Erkenntnisse liefern, die für die Verhinderung genomischer Anomalien in Stammzellen, die derzeit ausgeschlossen von therapeutischen Behandlungen sind, und für das Verständnis von genomischem Mosaizismus im Gehirn, welcher nicht in anderen Organen auftritt, von Bedeutung sind.

• DFG Programme: Sachbeihilfen