Untersuchungen zum Einfluß von Ras auf die Zellzyklusregulation

• Applicant: Dr. Dilek Önaldi
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 1999 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5194833

Ras ist ein Proto-Onkogen, das in etwa 30% aller menschlichen Tumorerkrankungen Mutationen aufweist. Es stellt damit das am häufigsten genetisch veränderte Proto-Onkogen maligner Tumoren dar. Ras ist eine an die innere Oberfläche der Plasmamembran gebundene GTPase, die extrazelluläre Wachstums- und Differenzierungssignale über eine Kaskade von Protein-Kinasen in den Zellkern übermittelt. Die genauen Mechanismen, über die Ras den Zellzyklus beeinflussen kann, sind bisher allerdings noch weitgehend ungeklärt. Kürzlich konnte in der Arbeitsgruppe von Dr. M. Ewen, Dana-Farber Cancer Institute Boston, die Beeinflussung des Zellzyklus durch eine Wechselwirkung zwischen Ras und dem Retinoblastom-Protein (pRb) aufgezeigt werden. Dabei gibt es konkrete Hinweise, daß Cyclin D1 eine wichtige Rolle in der Signalübertragungskette zwischen Ras und dem RetinoblastomProtein spielt. Mein Ziel ist es, den Einfluß von Ras in der G1-Phase des Zellzyklus zu untersuchen. Über die Inaktivierung von Ras in gezielt genetisch veränderten Zellen sollen Veränderungen auf der Ebene der D-Cycline, des Retinoblastom-Proteins und seiner verwandten Proteine p107 und p130 sowie der nachgeordneten E2F Transkriptionsfaktoren genauer analysiert werden. Solche Untersuchungen sollen zu einem besseren Verständnis derjenigen Mechanismen beitragen, mittels derer Mutationen von Ras zur Entkopplung der Wachstumsregulation von extrazellulären Signalen beitragen und damit zum unkontrollierten Zellwachstum und zur Tumorentstehung führen. Dies könnte neue Ansatzpunkte für die Entwicklung gezielter Therapiestrategien liefern.

• DFG Programme: Research Fellowships