Auswirkungen mitochondrialer Dysfunktion in hämatopoietischen Zellen: Störung des Energie- und Eisenstoffwechsels und Entstehung genetischer Instabilität

• Antragsteller: Professor Dr. Norbert Gattermann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 1995 bis 2004
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5196080

Unser Beitrag zum pathogenetischen Verständnis der myelodysplastischen Syndrome (MDS) stützt sich vor allem auf den Nachweis erworbener klonaler Mutationen der Mitochondrien-DNA (mtDNA) im Knochenmark von MDS-Patienten. Durch beschleunigte Detektion von mtDNA-Mutationen mit Hilfe automatisierter denaturierender HPLC wollen wir zeigen, daß klonale Läsionen des mitochondrialen Genoms bei MDS häufig vorkommen. Mittels rho-0Zell-Transformation sollen die Auswirkungen der Mutationen auf die Atmungskettenaktivität analysiert werden. Besonderes Gewicht bekommen mtDNA-Mutationen bei partiell entkoppelter Atmungskette. Daher könnte die selektive Expression des Uncoupling Protein-2 (Ucp-2) in erythropoietischen Zellen die bevorzugte Störung der Erythropoiese bei MDS-Patienten erklären. Wahrscheinlich ist eine partielle Entkopplung der Atmungskette in erythropoietischen Zellen erforderlich, um durch erhöhten Verbrauch den Sauerstoff zu beseitigen, der durch Oxidation von Eisen die mitochondriale Hämsynthese stört. Wir wollen die Ucp2-Expression in Erythroblasten verschiedener Reifungsstufen untersuchen und die Atmungsketten-Entkopplung durch polarographische Messungen belegen. Mitochondriale Defekte könnten auch an der chromosomalen Instabilität des MDS-Zellklons beteiligt sein, indem unzureichende ATP-Produktion die auf ATP angewiesenen Motorproteine des mitotischen Spindelapparates beeinträchtigt. Durch Inhibition der Atmungskette in proliferierenden Knochenmarkzellen konnten wir chromosomale Aberrationen auslösen und wollen diese Versuche systematisch fortsetzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Privatdozent Dr. Götz Hofhaus