Molekulargenetik der Phosphatregulation
Final Report Abstract
Es ist schon lange vermutet worden, dass die phosphaturische Eigenschaft des Parathormons nicht allein die Regulation der Phosphathomöostase erklären kann. Diese phosphaturische Eigenschaft des Parathormons ist lediglich sekundär zu seinen Calcium-regulierenden Eigenschaften. In den vergangenen Jahren sind acht Gene identifiziert worden, die entweder im Knochen oder der Niere exprimiert werden, und zusammen eine Knochen-Nieren-Achse bilden, die für die Regulation der Phosphathomöostase wesentlich ist. Die meisten dieser Gene sind durch genetische Studien identifiziert worden, in denen die Ursachen für seltene Erkrankungen untersucht wurden, bei denen ein renaler Phosphatverlust besteht. Der Phosphatverlust bei diesen Erkrankungen führt zu einer Hypophosphatämie und meist zu einer Rachitis. Das zentrale Protein für diese Regulation ist der Fibroblasten-Wachstumsfaktor FGF23. Es ist ein zirkulierendes Protein, das an ein Rezeptor-Dimer bindet, welches aus den beiden Proteinen FGFR1 und KLOTHO besteht. Obwohl die molekularen Details nicht bekannt sind, wird höchstwahrscheinlich dadurch die Phosphatresorption in den proximalen Nierentubuli gesteuert. Hohe FGF23-Konzentrationen führen zum Supprimieren der Phosphatrückresorption und außerdem zu einer Inhibierung der Synthese von 1,25- Dihydroxyvitamin D. Andere Proteine, wie GALNT3, PHEX oder DMPl, das im Rahmen dieses Projektes identifiziert wurde, sind in die - im Detail nicht verstandene - Regulation der Expression von FGF23 involviert. Ein weiteres im Rahmen dieses Projektes identifizierte Protein, SCL34A3, bildet einen Natrium-Phosphat-Kotransporter, der wahrscheinlich der wichtigste in diese Regulation involvierte Transporter ist. Die Interaktionen der verschiedenen Proteine sind in der Abbildung l schematisch dargestellt.
Publications
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