Entwicklung einer optimierten onkolytischen Virus Therapie zur Modulation der extrazellulären Matrix bei Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Jennifer Altomonte
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519840568

Aufgrund ihrer Fähigkeit, sich selektiv in Tumorzellen zu replizieren und diese abzutöten, ohne das umliegende Normalgewebe zu schädigen, stellen Onkolytische Viren (OV) eine neue Klasse von Therapeutika für die Krebsbehandlung dar. OV entfalten ihre Wirkung über mehrere Mechanismen, einschließlich der direkten Abtötung von Tumorzellen, der Veränderung der Tumormikroumgebung (TME) und der Auslösung von Immunreaktionen gegen den Tumor. Aufgrund der vielen Herausforderungen, die mit der Behandlung des pankreatischen duktalen Adenokarzinoms (PDAC) assoziiert sind, haben sich onkolytische virusbasierte Ansätze als vielversprechende Alternativen zu den traditionellen Therapien entwickelt. Sie stellen eine ideale Strategie dar, um dem stromareichen und stark immunsuppressiven TME entgegenzuwirken und diese resistenten Tumore für andere Therapien potenziell zu sensibilisieren. Das geplante Arbeitsprogramm umfasst drei Schwerpunkte, die darauf abzielen, einen optimierten und translationalen Ansatz auf der Basis onkolytischer Viren zu entwickeln, um die spezifischen Herausforderungen der komplexen PDAC-Tumormikroumgebung zu adressieren. Im Rahmen des ersten Ziels werden PDAC-Zelllinien und von Patienten stammendes primäres PDAC-Material auf ihre Sensibilität gegenüber der onkolytischen Wirkung des chimären Virus rVSV-NDV untersucht. Diese Informationen werden mit den entsprechenden Genom- und Transkriptomdaten verglichen, um häufige Mutationen oder Genexpressionsmuster zu identifizieren, die mit der Empfindlichkeit oder Resistenz gegen rVSV-NDV korrelieren. Die Infektion von PDAC-Zellen und krebsassoziierten Fibroblasten sowie die Auswirkungen der Kommunikation zwischen den beiden Zelltypen werden ebenfalls untersucht, um die Interaktionen der rVSV-NDV-Therapie mit der Mikroumgebung des Tumors vorherzusagen. Als nächstes wird die OV-Therapie in In-vivo-Modellen von PDAC untersucht, um die therapeutischen Effekte und die Mechanismen der Wirkung zu charakterisieren. Schließlich werden optimierte rVSV-NDV-Vektoren, die für extrazelluläre Matrix (ECM)-abbauende Proteine kodieren, entwickelt und charakterisiert und in einem Kombinationsansatz mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren in einem klinisch relevanten genetischen Modell von orthotopem PDAC evaluiert. Insgesamt werden diese Arbeiten mechanistische Einblicke in das therapeutische Potenzial des onkolytischen rVSV-NDV für PDAC bieten und den Weg für die klinische Umsetzung dieses vielversprechenden Ansatzes eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen