Pathophysiologische und pathogenetische Relevanz von Autoantikörpern gegen den humanen beta1-adrenergen Rezeptor
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei ca. 30% der Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM) finden sich im Serum funktionell aktive stimulatorische Autoantikörper gegen die konformationell relevante 2. extrazelluläre Domäne (ECU) des Beta1-adrenergen Rezeptors (Betal-ECII Ak). Diese Subgruppe hat gegenüber Ak-negativen Patienten nicht nur eine schlechtere Herzpumpfunktion, sondern auch ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für einen kardiovaskulär bedingten Tod. Im Rahmen unserer Vorarbeiten ist es uns gelungen ein human-analoges pathogenetisches Modell zur Beta1-ECIl Ak-induzierten Autoimmun-DCM In der Lewis-Ratte zu etablieren, und in diesem Modell erstmals ein neues Betal1-ECII Ak-spezifisches Behandlungskonzept umzusetzen: Nach Induktion kardiostimulatorischer Beta1-ECII Ak konnten wir durch prophylaktische Gabe - d.h. 2 Monate nach Immunisierung - eines Betablockers (Bisoprolol 10 mg/kg oral) oder eines neuartigen Betal-ECII-homologen Zyklopeptids (1 mg/kg i.v., als Fänger funktionell aktivier Beta1-ECII Ak) die Ausbildung einer Ak-induzierten DCM verhindern. Bei bereits manifester Kardiomyopathie (d.h. Therapiebeginn 9 Monate nach Immunisierung) zeigte sich dann unter Bisoprolol lediglich eine Stabilisierung der Herzerkrankung (Progress Ions-Verhinderung), während es unter den neuen EClI-homologen Zyklopeptiden (ZP) zu einer fast vollständigen Regression des kardiomyopathischen Phänotyps kam. I.R. konnten wir nun auch einen additiven therapeutischen Effekt der zwei unterschiedlichen Therapieansätze nachweisen. Dieser zeigte sich weniger beim Phänotyp (Regression der Dilatation und Nonnalisierung der LV-Funktion sowohl durch Bisoproiol/ECil-ZP Kombinationstherapie, als auch durch ECII-ZP Monotherapie), sondern vielmehr auf molekularer Ebene: Die Kombination erwies sich hier bzgl. einer Normalisierung (a) des aktivierten Immun- bzw. kardialen Reparations-Systems (kardiale Expression von TNF-alpha, ILl-beta, TGF-beta1), (b) bestimmter Herzinsuffizienz-Marker (kardiale Expression von ANP/BNP), und auch (c) hinsichtlich einer Reduktion der sympathiko-adrenergen Aktivierung (Expression membranärer Beta1-Rezeptoren und der kardialen GProtein Rezeptorkinäsen 2 und 5) gegenüber der ECII-ZP Monotherapie als überlegen.
