Die Rolle Stickoxid(NO)-vermittelter homöostatischer synaptischer Plastizität bei Autismus-Spektrum-Störungen

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Vlachos
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 520268027

Stickstoffmonoxid (NO) ist ein wichtiges Signalmolekül im Gehirn. Es spielt eine zentrale Rolle bei der synaptischen Übertragung und Plastizität im Zentralnervensystem. Ein erhöhter NO-Spiegel im Gehirn und speziell die damit einhergehende posttranslationale S-Nitrosylierung (SNO) von Proteinen konnte mit der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen wie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington in Verbindung gebracht werden. In Vorarbeiten, die zu diesem Antrag führten, konnten erstmals erhöhte NO- und Protein-SNO-Spiegel in einem Mausmodell für Autismus-Spektrum-Störungen (ASS; Shank3 InsG3680 Mutation) aufgezeigt werden. Die biologische Relevanz dieser SNO-Proteinmodifikationen für synaptische Plastizität und komplexe Hirnfunktionen beim Gesunden und bei ASS ist unbekannt. Übergeordnetes Ziel dieses Projekts ist es, die Rolle von NO/Protein-SNO bei der sogenannten homöostatischen synaptischen Plastizität aufzuklären. Hierbei handelt es sich um eine kompensatorische Form der synaptischen Plastizität, die darauf abzielt, die Netzwerkaktivität innerhalb eines funktionell-dynamischen Bereichs aufrechtzuerhalten. Sie ist essentiell für die physiologische Funktion neuronaler Netzwerke. Eine Störung oder unzureichende homöostatische synaptische Plastizität könnte bei ASS auftreten. Auf subzellulärer und molekularer Ebene interessieren wir uns für die Rolle von Synaptopodin-assoziierten intrazellulären Ca2+-Speichern, dem sogenannten Dornapparat, der eine zentrale Rolle bei der homöostatischen synaptischen Plastizität spielt. Wir konnten zeigen, dass die experimentelle Induktion homöostatischer Plastizität zu einer differentiellen Expression von NO-Signalmolekülen führt und dass Synaptopodin zu jenen Proteinen gehört, die im ASS-Modell SNO modifiziert werden. Auf diesen Befunden aufbauend sollen elektrophysiologische Einzelzellableitungen, strukturelle (Licht- und Elektronenmikroskopie) und molekulare Analyse (SNO-Proteom-Analysen) in organotypischen Gewebekulturen sowie in vivo Verhaltensexperimente eingesetzt werden, um negative Auswirkungen von pathologisch erhöhten NO-Spiegeln und Protein-SNO auf synaptische Übertragung und Plastizität durch Hemmung der NO-Synthase oder genetische Modifikationen, die das Synaptopodin resistent gegen SNO macht, zu verhindern. Das Projekt zielt somit darauf ab, die Rolle von NO/Protein-SNO bei Synaptopodin-abhängiger homöostatischer synaptischer Plastizität unter physiologischen und pathologischen Bedingungen aufzuklären und könnte zur Entwicklung neuer Therapiestrategien bei der Behandlung von ASS beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Dr. Haitham Amal