Steigerung der Wirksamkeit einer gegen Prostatakrebs gerichteten CAR-T-Zelltherapie durch Kombination von Immun-Editing, Chemotherapie und Androgenrezeptor-Blockade

• Antragsteller: Professor Dr. Toni Cathomen; Professor Dr. Philipp Wolf
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 520640763

Das Prostatakarzinom ist die weltweit zweithäufigste Krebserkrankung des Mannes. Während Primärtumore oft erfolgreich behandelt werden können, werden für fortgeschrittene, bisher unheilbare Krankheitsstadien dringend neue Therapieoptionen benötigt. In den letzten Jahren wurde die Immuntherapie zu einem neuen Eckpfeiler in der Krebsbehandlung. Dies schließt gegen Immun-Checkpoint-Rezeptoren gerichtete monoklonale Antikörper sowie chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen, die gegen tumorassoziierte Antigene gerichtet sind, mit ein. Wir konnten kürzlich zeigen, dass unsere gegen das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA) gerichteten CAR-T-Zellen in der Lage sind, humane Prostatatumoren in einem xenotransplantierten Mausmodell nach lokaler Anwendung zu eradizieren. Nach systemischer Anwendung der CAR-T-Zellen in Kombination mit einer Docetaxel (DTX)-Chemotherapie wurde das Tumorwachstum verzögert, die Tumoren aber nicht vollständig eliminiert. Unsere neuen vorläufigen Daten zeigen, dass eine DTX- oder Enzalutamid-Behandlung die CCL2- und CCL22-Expression in PC-Zellen erhöht und dass CAR-T-Zellen, welche die Chemokin-Rezeptoren CCR2 oder CCR4 exprimieren, eine verstärkte Migration zu CCL2 bzw. CCL22 zeigen. Wir gehen daher davon aus, dass die Ausstattung von CAR-T-Zellen mit Chemokin-Rezeptoren sowohl ihre Migration zu CCL2/CCL22-sezernierenden Tumorzellen als auch ihre Fähigkeit, PSMA-exprimierende Tumorzellen nach DTX- oder Enzalutamid-Behandlung abzutöten, verbessert. Die Ziele unseres Projekts sind (i) die In-vitro-Charakterisierung der antitumorösen Wirkung von Gen-editierten CCR2/CCR4-exprimierenden, gegen PSMA gerichtete CAR-T-Zellen allein oder in Kombination mit DTX und/oder Enzalutamid und (ii) die Validierung der antitumorösen Wirkung von CCR2/CCR4-exprimierenden CAR-T-Zellen in Mäusen mit orthotop applizierten, metastasierenden Prostatatumoren nach nicht-ablativer DTX- oder Enzalutamid-Behandlung. Wir sind davon überzeugt, dass unsere Ergebnisse das Wissen über die immunonkologischen Merkmale des Prostatakarzinoms erweitern und den Weg für klinische Studien für Prostatakrebs-Patienten ebnen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen