NLRP1, NLRC4 und IL-1α: Neue Zielmoleküle zur Verbesserung der Inseltransplantation

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Emmanuel Ampofo
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 520736239

Die Inseltransplantation ist ein vielversprechender therapeutischer Ansatz zur Verbesserung der glykometabolischen Kontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und bei Patienten mit chronischer Pankreatitis oder nach Pankreatektomie. Allerdings ist die zu langsam vonstattengehende Revaskularisierung der transplantierten Inseln und der damit verbundene Hypoxie-induzierte Inselverlust ein großes Problem dieses Ansatzes. In den letzten Jahren wurden intensive Bemühungen unternommen um neue molekulare Ziele zu identifizieren, die das Ergebnis der Inseltransplantation verbessern. Hierbei zeigte sich, dass besonders anti-inflammatorische Strategien zu einer Verbesserung der Inseltransplantation führen. Das nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptor protein (NLRP)3 Inflammasome ist das bezüglich seiner pathophysiologischen Funktionen am besten charakterisierte Inflammasom. Interessanterweise exprimieren auch pankreatische β-Zellen NLRP3 und wir konnten bereits zeigen, dass die Inhibition von NLRP3 in isolierten Inseln deren Revaskularisierung nach Transplantation verbessert. Kürzlich wurden mit NLRP1 und NLRC4 zwei weitere Inflammasome in pankreatischen β-Zellen identifiziert. Allerdings ist deren Funktion bislang noch nicht untersucht. Interessanterweise zeigen unsere vorläufigen Ergebnisse, dass die Expression von NLPR1 in β-Zellen unter Hypoxie erhöht ist. Hingegen detektierten wir eine erhöhte Expression von NLRC4 nur in Makrophagen der Inseln. Basierend auf diesen spannenden Ergebnissen hypothetisieren wir, dass der Verlust von NLRP1 und NLRC4 in isolierten Inseln die Inseltransplantation verbessert. Das NLRP3 Inflammasom übernimmt eine zentrale Rolle bei der Generierung der beiden Zytokine Interleukin (IL)-18 und IL-1β. Die Funktion von IL-1β während der Inseltransplantation ist bestens untersucht. Bereits mehrfach konnte gezeigt werden, dass Makrophagen des Empfängers die transplantierten Inseln infiltrieren und verschiedene Zytokine einschließlich IL-1β sezernieren, wodurch das Anwachsen der Transplantate reduziert wird. Interessanterweise führt die Behandlung von β-Zellen mit IL-1β zu einer verstärkten Expression von IL-1α. Jedoch ist die Funktion von IL-1α in β-Zellen sowohl unter physiologischen als auch pathophysiologischen Bedingungen bislang unbekannt. Basierend auf diesen Ergebnissen hypothetisieren wir, dass eine Hypoxie-induzierte Entzündungsreaktion in Inselzellen die Expression von IL-1α in Abhängigkeit von IL-1β induziert. Dies reduziert wiederum das Anwachsen der Inseln während der initialen Phase nach Transplantation. Mit dem Forschungsvorhaben sollen nicht nur NLRP1, NLRC4 und IL-1α als neue Angriffspunkte der Inseltransplantation identifiziert werden, sondern es sollen auch die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen, die zur Verbesserung der Inseltransplantation beitragen analysiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Kanada
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Matthias W. Laschke, Ph.D.
• Kooperationspartner: Professor Dr. Patrick MacDonald