Ein neues Modell der Rezeptorkomplexe IL-6 artiger Zytokine als Grundlage für die Entwicklung neuer Antagonisten dieser Zytokine

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Karl-Josef Kallen
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 1999 bis 2002
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5208620

Die Antagonisierung von Interleukin 6 (IL-6) bzw. der gesamten Familie IL-6 artiger Zytokine offeriert ein vielversprechendes therapeutisches Prinzip zur Behandlung eines Spektrums sehr unterschiedlicher Erkrankungen, wie z.B. des Plasmozytoms, der rheumatoiden Arthritis oder ischämischer Herzerkrankungen. Mit den zur Verfügung stehenden Modellen der Rezeptorkomplexe IL-6 artiger Zytokine ist es bisher nicht gelungen, in vivo testbare Antagonisten gegen einzelne oder alle Vertreter dieser Zytokine herzustellen. Die Arbeitsgruppe schlägt daher ein neues Modell der Rezeptorkomplexe IL-6 artiger Zytokine vor, das mit Hilfe von der Arbeitsgruppe bereits entwickelten Designer Zyotkine (IC5, IC7) sowie neu zu entwickelnder chimärer Konstrukte aus den Rezeptoren der IL-6 Familie überprüft werden soll. Dieses Modell wird der Arbeitsgruppe erlauben, die entscheidenden Interaktionsstellen zwischen IL-6 artigen Zytokinen und den einzelnen Untereinheiten der aktiven Rezeptorkomplexe zu definieren. Diese Informationen sollen dazu genutzt werden, mit Hilfe der "Phage Display Technik" kleine zyklische Peptide herzustellen, die die am Komplex beteiligten Schlüsselepitope der Rezeptoren blockieren und so die Zytokine der IL-6 Familie selektiv oder in toto antagonisieren sollen. Das Modell wird uns zusätzlich ermöglichen, auf der Basis bereits vorhandener Designer-Zyokine neue Proteinantagonisten gegen die humane IL-6 Zytokinfamilie so zu modifizieren, daß diese keine Aktivität mehr auf murinen Zellen besitzen. Die Wirksamkeit dieser Proteinantagonisten und der antagonistischen zyklischen Peptide soll anschließend in vivo in Mausmodellen der oben genannten Erkrankungen überprüft werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen