Die molekularen Mechanismen der Neurotoxizität des Immunsuppressivums Ciclosporin und der immunsuppressiven Makrolide Sirolimus und SDZ-RAD allein und in Kombination

• Antragstellerin: Professorin Dr. Natalie Serkova
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 1999 bis 2004
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5210032

Neurotoxizität ist eine der wichtigsten potentiellen Nebenwirkungen bei der Immunsuppression mit Ciclosporin. In vorhergehenden Studien konnten wir nachweisen, daß die durch Ciclosporin verursachte Hemmung der oxidativen Phosphorylierung in Hirngewebe durch das Makrolidimmunsuppressivum Sirolimus, welches in der Klinik mit Ciclosporin kombiniert eingesetzt wird, synergistisch verstärkte, durch das strukturell verwandte SDZRAD aber antagonisiert wurde. Es ist das Ziel, die biochemischen Mechanismen zu untersuchen, die der Wirkung von Sirolimus und SDZ-RAD auf den energiereichen Phosphatstoffwechsel im Gehirn sowie der synergistischen und antagonistischen Wirkung im Kombination mit Ciclosporin zugrundeliegen. Die Untersuchungen sollen mit Hilfe der 31P- und 13C- nuclear magenetic resonance (NMR) Spektroskopie in drei Abschnitten durchgeführt werden: Im ersten Abschnitt soll untersucht werden, welche Stoffwechselschritte im Glukose- und Phosphatmetabolismus in Gehirn durch die einzelnen Immunsuppressiva beeinflußt werden. Im zweiten Schritt soll die Ursachen-Wirkungsbeziehung zwischen Radikal- und NO-Bildung, Ca++-Stoffwechsel, Immunophilin/Calcineurinhemmung und Energiestoffwechsel untersucht werden. Der dritte Schritt beinhaltet die Untersuchung der Übertragbarkeit der Ergebnisse auf ein in vivo-Neurotoxizitätsmodell.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Person: Professor Dr. Uwe Christians