The molecular mechanism of neurotoxicity by the immunosuppresive macrolides sirolismus and SDZ-RAD, allone and in combination

• Applicant: Professorin Dr. Natalie Serkova
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 1999 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5210032

Neurotoxizität ist eine der wichtigsten potentiellen Nebenwirkungen bei der Immunsuppression mit Ciclosporin. In vorhergehenden Studien konnten wir nachweisen, daß die durch Ciclosporin verursachte Hemmung der oxidativen Phosphorylierung in Hirngewebe durch das Makrolidimmunsuppressivum Sirolimus, welches in der Klinik mit Ciclosporin kombiniert eingesetzt wird, synergistisch verstärkte, durch das strukturell verwandte SDZRAD aber antagonisiert wurde. Es ist das Ziel, die biochemischen Mechanismen zu untersuchen, die der Wirkung von Sirolimus und SDZ-RAD auf den energiereichen Phosphatstoffwechsel im Gehirn sowie der synergistischen und antagonistischen Wirkung im Kombination mit Ciclosporin zugrundeliegen. Die Untersuchungen sollen mit Hilfe der 31P- und 13C- nuclear magenetic resonance (NMR) Spektroskopie in drei Abschnitten durchgeführt werden: Im ersten Abschnitt soll untersucht werden, welche Stoffwechselschritte im Glukose- und Phosphatmetabolismus in Gehirn durch die einzelnen Immunsuppressiva beeinflußt werden. Im zweiten Schritt soll die Ursachen-Wirkungsbeziehung zwischen Radikal- und NO-Bildung, Ca++-Stoffwechsel, Immunophilin/Calcineurinhemmung und Energiestoffwechsel untersucht werden. Der dritte Schritt beinhaltet die Untersuchung der Übertragbarkeit der Ergebnisse auf ein in vivo-Neurotoxizitätsmodell.

• DFG Programme: Independent Junior Research Groups
• International Connection: USA
• Participating Person: Professor Dr. Uwe Christians