Import und Faltung der Proteine des mitochondrialen Intermembranraums

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes M. Herrmann
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 1999 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5210110

• Erstellungsjahr: 2008

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Proteine des Intermembranraums der Mitochondrien erfüllen wichtige Aufgaben bei der zellulären Atmung, beim Transport von Metallionen, Proteinen und Metaboliten sowie in der Apoptose. Trotz ihrer großen Bedeutung für die Funktionsfähigkeit der Zelle, war zu Beginn der Förderungsperiode kaum verstanden, welche Sortierungssignale Proteine in den Intermembranraum leiten, wie diese Proteine nach ihrer Synthese im Zytosol in den Intermembranraum transportiert werden und wie sie dort ihre dreidimensionale Stmktur erhalten. Im dem nun abgeschlossenen Projekt konnten grundlegende Einblicke in diese Prozesse gewonnen werden. Dabei zeigte sich, dass viele Intermembranraumproteine konservierte Muster von Cysteinresten enthalten, die für die Aufnahme in die Mitochondrien entscheidend sind. Zwei mitochondriale Proteine sind für den Import von Proteinen in den Intermembranraum essentiell: Mia40 ist ein Rezeptorprotein, das intramolekulare Disulfidbrücken besitzt. Es bindet neu synthetisierte Proteine im Intermembranraum und setzt sie anschließend stabil gefaltet in oxidierter Form frei. Die Faltung verhindert den Rücktransport der Proteine ins Zytosol und hält sie somit dauerhaft im Intermembranraum. Mia40 wird bei der Importreaktion reduziert und muss durch die zweite essentielle Komponente, Ervl, wieder oxidiert werden. Ervl ist eine FAD-haltige Sulfhydryl-Oxidase, die Elektronen von Mia40 aufnimmt und sie über Cytochrome c an die Atmungskette weitergibt. Somit unterscheidet sich der Proteinimport in den Intermembranraum grundlegend von dem in die mitochondriale Matrix. Der Transportvorgang in den Intermembranraum wird von der oxidativen Proteinfaltung angetrieben. Mit der oxidativen Faltung wird ein Prinzip für den Proteintransport verwendet, welches sich auch im Periplasma von Bakterien findet, dem Kompartiment, aus dem der Intermembranraum im Zuge der Evolution der Mitochondrien entstanden ist.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Hofmann S, Rothbauer U, Mühlenbein N, Baiker K, Hell K und Bauer MF. 2005. Functional and mutational characterization of human MIA40 acting during import into the mitochondrial intermembrane space. J Mol Biol. 353, 517-28.
  
  
• Grumbt B, Stroobant V, Terziyska N, Israel L und Hell K. 2007. Functional characterization of Mia40p, the central component of the disulfide relay system of the mitochondrial intermembrane space. J Biol Chem. 282, 37461-70.
  
  
• Herrmann JM und Köhl R. 2007. Catch me if you can! Oxidative protein trapping in the intermembrane space of mitochondria. J. Cell Biol. 176, 559-563.
  
  
• Bihlmaier K, Mesecke N, Terziyska N, Bien M, Hell K und Herrmann JM. 2007. The disulfide relay system of mitochondria is connected lo the respiratory chain. J. Cell Biol. 179, 389-395.
  
  
• Hell K. 2008. The Ervl-Mia40 disulfide relay system in the intermembrane space of mitochondria. Biochim Biophys Acta. 1783, 601-609.
  
  
• Herrmann JM und Hell K. 2005. Chopped, trapped or tacked - Protein translocation into the intermembrane space of mitochondria. Trends in Biochemical Science 30, 205- 212.
  
  
• Herrmann JM und Jakob U. (Guest editors). 2008. BBA-Molecular Cell Research. Volume 1783, Issue 4, Pages 519-650. Special Issue: Redox regulation of protein folding.
  
  
• Herrmann JM und Jakob U. 2008. Preface on redox regulation of protein folding. Biochim. Biophys. Acta. 1783, 519.
  
  
• Herrmann JM und Westermann B. 2007. Analysis of protein-protein interactions in mitochondria. Methods in Cell Biology, 80, 743-759.
  
  
• Herrmann JM, Bihlmaier K. und Mesecke N. 2007. The .Role of the Mia40-Ervl Disulfide Relay System in Import and Folding of Proteins of the Intermembrane Space of Mitochondria. In: The Enzymes: Molecular Machines Involved in Protein Transport across Cellular Membranes, vol. 25, eds. Koehler C, Dalbey R-. Academic Press, 345- 366
  
  
• Herrmann JM. 2005. Protein tran Sportmaschinen in Mitochondrien - Ein Mosaik aus Protein komplexen unterschiedlicher phylogenetischer Abstammung. Naturwissenschaftliche Rundschau 10, 525-530.
  
  
• Hildenbeutel M, Habib SJ, Herrmann JM, und Rapoport D. 2008. New insights into the mechanism of precursor protein insertion into the mitochondrial membranes. Int Rev Cell Mol Biol. 268:147-90.
  
  
• Mesecke N, Mittler S, Eckers E, Herrmann JM und Deponie M. 2008. Two novel monothiol glutaredoxins from Saccharomyces cerevisiae provide further insight into iron-sulfur cluster binding, oligomerization, and enzymatic activity of glutaredoxins. Biochemistry 247, 1452-63.
  
  
• Mesecke N, Spang A, Deponie M und Herrmann JM. 2008. A Novel Group of Glutaredoxins in the cis-Golgi Critical for Oxidative Stress Resistance. Mol Biol Cell. 19, 2673-80.
  
  
• Mesecke N, Terziyska N, Kozany C, Baumann F, Neupert W, Hell K und Herrmann JM. 2005. A disulfide relay system in the intermembrane space of mitochondria that mediates protein import. Cell 121, 1059-1069. Terziyska N, Lutz T, Kozany C, Mokranjac D, Mesecke N, Neupert W, Herrmann JM und Hell K. 2005. Mia40, a novel factor for protein import into the intermembrane space of mitochondria is able to bind metal ions. FEBS Lett. 579, 179-184.
  
  
• Neupert W. und Herrmann JM. 2007. Translocation of Proteins into Mitochondria. Annu Rev Biochem. 76, 723-749.
  
  
• Terziyska N, Gmmbt B, Bien M, Neupert W, Herrmann JM und Hell K. The sulfhydryl oxidase Ervl is a substrate of the Mia40-dependent protein translocation pathway. FEBS Lett. 581, 1098-1102. Abschlussbericht zu Proiekt He2803/2 - Herrmann und Hell, Seite 3