RNA-Einzellzellanalyse früher transkriptioneller Veränderungen in Modellen inflammatorischer und nicht-inflammatorischer podozytärer Erkrankungen

• Antragsteller: Dr. Linus Butt
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2023 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521176426

10 % der Weltbevölkerung sind von chronischer Nierenfunktionseinschränkung betroffen, was eine relevante Belastung des Gesundheitssystems bedeutet. Da die Inzidenz mit höherem Alter und Erkrankungen wie Diabetes und Bluthochdruck steigt, besteht insbesondere für westliche Gesellschaften Handlungsbedarf in der Patientenversorgung. Ein Großteil der Nierenerkrankungen entstehen am Ort der Ultrafiltration, dem Glomerulus. Die renale Ultrafiltration ist abhängig von der ausgeklügelten Filtrationsbarriere, die die Filtration von Albumin und anderen Makromolekülen fast vollständig verhindert und gleichzeitig die Filtration großer Mengen Plasma erlaubt. Die Filtrationsbarriere besteht aus einem fenestrierten Endothel, eine glomerulären Basalmembran (GBM) und Podozyten, spezialisierten viszeralen Epithelzellen. Der Verlust von Podozyten ist das Charakteristikum der histopathologischen Diagnose namens fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS). Es wird vermutet, dass die primäre FSGS durch einen zirkulierenden Faktor ausgelöst wird, der zu morphologischen Veränderungen von Podozyten und letztlich deren Verlust führt. Histologisch ist eine primäre FSGS nicht durch inflammatorische Infiltrate charakterisiert. Zahlreiche andere Glomerulopathien entstehen ebenfalls durch zirkulierende Mediatoren, Antikörper oder Immunkomplexe, von denen einige klinisch sehr relevant sind, da sie sich als rasch progrediente Glomerulonephritis (RPGN) manifestieren können. Histologisch ist eine RPGN durch massive inflammatorische Infiltrate gekennzeichnet. Zugrundeliegende Erkrankungen sind in der Regel ein systemischer Lupus erythematodes, anti-GBM Erkrankung oder ANCA-assoziierte Vaskulitiden. Obwohl Podozyten nicht der primäre Angriffspunkt dieser Erkrankungen sind, reagieren sie mit massiven Änderungen ihres Zytoskeletts. Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten nicht-inflammatorischer und inflammatorischer glomerulärer Erkrankungen sind unspezifisch, haben nur eine begrenzte Effektivität und ein relevantes Nebenwirkungsprofil. Zudem sind die Podozyten-spezifischen Reaktionen auf die zugrundeliegenden Trigger wie zirkulierende Faktoren und Immunkomplexe schlecht definiert. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es also, Podozyten-spezifische Antworten in RPGN (inflammatorisch) und FSGS (nicht-inflammatorisch) zu entschlüsseln indem beide Entitäten in Mausmodellen und das FSGS-Modell in einem präklinischen Modell mit menschlichen Nieren untersucht werden. Dazu werde ich RNA-Einzelzellanalysen der transkriptionellen Änderungen in glomerulären Zellen durchführen. Zusätzlich zu etablierten Mausmodellen werden humane Nieren unter ex vivo normothermischer Perfusion (EVNP) verwendet, die im Rahmen des Transplantationsprogramms der Universität Cambridge für eine Transplantation abgelehnt wurden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberin: Professorin Menna Clatworthy