Molekulare und zelluläre Auswirkungen der Hemmung von Topoisomerase IV

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Heisig
• Fachliche Zuordnung: Mikrobiologie, Virologie und Immunologie
• Förderung: Förderung von 1999 bis 2002
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5212244

Topoisomerasen sind ubiquitäre Enzyme mit essentieller Bedeutung für die DNA-Replikation. In Bakterien stellen Topoisomerase II (Gyrase) und die strukturell ähnliche Topoisomerase IV (Topo IV) letale Targets für Fluorchinolon-Antibiotika dar. Über die molekulare Grundlage der Fluorchinolon-Gyrase-Interaktion und die dadurch ausgelösten bakteriziden Mechanismen (z. B. SOS-Antwort) liegen Erkenntnisse vor. Unklar sind die Konsequenzen einer Hemmung von Topo IV für die Bakterienzelle. Bisherige Daten dazu lassen sich durch eigene Daten nicht bestätigen. Daher sollen genetisch definierte Mutanten von E.coli, die entweder Gyrase oder Topo IV als Zielstruktur für Fluorchinolone besitzen, auf das Absterbeverhalten unter Fluorchinolonen, die ausgelösten bakteriziden Mechanismen und die Regulation der Strukturgene parC und parE beider Topo-IV-Untereinheiten untersucht werden. Damit soll die Rolle von Topo IV für die Zellteilung und die Fluorchinolonwirkung geklärt werden. Wegen der Homologie von Topo IV zu humaner Topoisomerase IIa, einem Ziel für Zytostatika, sind auch grundlegende Erkenntnisse für die cytotoxische Wirkung dieser Substanzen zu erwarten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen